nyheter

Innen onkologisk forskning erstatter sammensatte utfallsmål, som progresjonsfri overlevelse (PFS) og sykdomsfri overlevelse (DFS), i økende grad de tradisjonelle endepunktene total overlevelse (OS), og har blitt et sentralt grunnlag for legemiddelgodkjenning fra det amerikanske mat- og legemiddeltilsynet (FDA) og Det europeiske legemiddelkontoret (EMA). Disse målene forbedrer effektiviteten i kliniske studier og reduserer kostnader ved å kombinere flere hendelser (f.eks. tumorvekst, ny sykdom, død osv.) til ett tid-til-hendelses-endepunkt, men de skaper også problemer.

Endringer i endepunkter i kliniske antitumorstudier

På 1970-tallet brukte FDA en objektiv responsrate (ORR) ved godkjenning av kreftmedisiner. Det var ikke før på 1980-tallet at Oncology Drugs Advisory Committee (ODAC) og FDA erkjente at forbedringer i overlevelse, livskvalitet, fysisk funksjon og tumorrelaterte symptomer ikke var forenlige med ORR-korrelasjoner. I kliniske onkologiske studier er OS et bedre klinisk endepunkt for å måle direkte klinisk nytte. Likevel er ORR fortsatt et vanlig alternativt klinisk endepunkt når man vurderer akselerert godkjenning av kreftmedisiner. I enkeltarmsstudier hos pasienter med refraktære svulster vurderes ORR også spesifikt som det primære kliniske endepunktet.

Mellom 1990 og 1999 brukte 30 prosent av FDA-godkjente studier av kreftmedisiner OS som primært klinisk endepunkt. Etter hvert som målrettede terapier har utviklet seg, har også de primære kliniske endepunktene som brukes til å evaluere kreftmedisiner endret seg. Mellom 2006 og 2011 falt dette tallet til 14,5 prosent. Etter hvert som antallet kliniske studier med OS som primært endepunkt har sunket, har bruken av sammensatte endepunkter som PFS og DFS blitt hyppigere. Finansiering og tidsbegrensninger driver dette skiftet, ettersom OS krever lengre studier og flere pasienter enn PFS og DFS. Mellom 2010 og 2020 har 42 % av randomiserte kontrollerte studier (RCTS) innen onkologi PFS som primært endepunkt. 67 % av antitumormedisinene godkjent av FDA mellom 2008 og 2012 var basert på alternative endepunkter, hvorav 31 % var basert på PFS eller DFS. FDA anerkjenner nå de kliniske fordelene med DFS og PFS og tillater at de brukes som primære endepunkter i studier som søker regulatorisk godkjenning. FDA kunngjorde også at PFS og andre alternative endepunkter kan brukes til å fremskynde godkjenningen av legemidler for alvorlige eller livstruende sykdommer.

Endepunkter vil utvikle seg ikke bare etter hvert som nye behandlinger utvikles, men også etter hvert som avbildnings- og laboratorietestmetoder forbedres. Dette fremgår av erstatningen av Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier med RECIST-kriteriene for vurdering av effekt i solide svulster (RECIST). Etter hvert som klinikere lærer mer om svulster, kan pasienter som en gang ble ansett som stabile, bli funnet å ha mikrometastaser i fremtiden. I fremtiden kan det hende at noen endepunkter ikke lenger brukes, og nye endepunkter kan dukke opp for å trygt akselerere legemiddelgodkjenning. Fremveksten av immunterapi har for eksempel ført til utviklingen av nye evalueringsretningslinjer som irRECIST og iRECIST.

Oversikt over sammensatte endepunkter

Sammensatte endepunkter er mye brukt i kliniske studier, spesielt innen onkologi og kardiologi. Sammensatte endepunkter forbedrer statistisk styrke ved å øke antall hendelser, redusere nødvendig utvalgsstørrelse, oppfølgingstid og finansiering.
Det mest brukte sammensatte endepunktet innen kardiologi er større uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE). Innen onkologi brukes ofte PFS og DFS som proxyer for total overlevelse (OS). PFS er definert som tiden fra randomisering til sykdomsprogresjon eller død. Solid tumorprogresjon er vanligvis definert i henhold til RECIST 1.1-retningslinjene, inkludert tilstedeværelsen av nye lesjoner og forstørrelse av mållesjoner. Hendelsesfri overlevelse (EFS), DFS og tilbakefallsfri overlevelse (RFS) er også vanlige sammensatte endepunkter. EFS brukes i studier av neoadjuvant behandling, og DFS brukes i kliniske studier av adjuvant behandling.

Ulike effekter i ulike terapier på sammensatte endepunkter

Å kun rapportere sammensatte utfall kan også føre til at man antar at behandlingseffekten gjelder for hver komponenthendelse, noe som ikke nødvendigvis er sant. En sentral antagelse ved bruk av sammensatte endepunkter er at behandlingen vil endre komponentene på en lignende måte. Effektene av antitumorbehandling på variabler som primær tumorvekst, metastase og dødelighet går imidlertid noen ganger i motsatt retning. For eksempel kan et svært giftig legemiddel redusere tumorspredning, men øke dødeligheten. Dette var tilfelle i BELLINI-studien av pasienter med tilbakefallende/refraktært myelomatose, hvor PFS ble bedre, men OS var lavere på grunn av høyere behandlingsrelaterte infeksjonsrater.

I tillegg finnes det prekliniske data som tyder på at bruk av cellegift for å krympe den primære svulsten akselererer fjernspredning i noen tilfeller fordi cellegift velger stamceller som har større sannsynlighet for å utløse metastase. Retningshypotesen holder sannsynligvis ikke når det er et stort antall hendelser i det sammensatte endepunktet, slik tilfellet er med noen definisjoner av PFS, EFS og DFS. For eksempel bruker allogene hematopoietiske stamcelletransplantasjonsstudier ofte et sammensatt endepunkt som inkluderer død, krefttilbakefall og graft-versus-host-sykdom (GVHD), kjent som GVHD-fri RFS (GRFS). Terapier som reduserer forekomsten av GVHD kan øke forekomsten av krefttilbakefall, og omvendt. I dette tilfellet må GVHD- og tilbakefallsrater analyseres separat for å nøyaktig måle risiko-nytte-forholdet ved behandlingen.

Rutinemessig rapportering av ulike hendelsesrater for komplekse utfall sikrer at effektene av behandlingen på hver komponent er i samme retning; Enhver «kvalitativ heterogenitet» (dvs. forskjeller i retning) fører til ineffektiv bruk av sammensatte endepunkter.

EMA anbefaler «individuell analyse av individuelle hendelsestyper ved hjelp av beskrivende sammendragstabeller og, der det er aktuelt, konkurransedyktig risikoanalyse for å utforske virkningen av behandling på hver hendelse». På grunn av utilstrekkelig statistisk styrke i mange studier kunne imidlertid ikke signifikante forskjeller i komponenthendelser i sammensatte utfall oppdages.

Mangel på åpenhet i rapportering av sammensatte endepunkthendelser

I kardiologistudier er det vanlig praksis å oppgi forekomsten av hver komponenthendelse (som hjerneslag, hjerteinfarkt, sykehusinnleggelse og død) sammen med det sammensatte MACE-endepunktet. For PFS og andre sammensatte endepunkter i kliniske onkologiske studier gjelder imidlertid ikke dette kriteriet. En analyse av 10 nyere studier publisert i fem ledende onkologiske tidsskrifter som brukte PFS som endepunkt, fant at bare tre (6 %) rapporterte dødsfall og hendelser med sykdomsprogresjon. Bare én studie skilte mellom lokal progresjon og fjernmetastase. I tillegg skilte én studie mellom lokal og fjern progresjon, men oppga ikke antall dødsfall før sykdommen utviklet seg.

Årsakene til forskjellene i rapporteringsstandarder for de sammensatte endepunktene innen kardiologi og onkologi er uklare. En mulighet er at sammensatte endepunkter som PFS og DFS er effektindikatorer. MACE stammer fra sikkerhetsutfall og ble først brukt i studiet av komplikasjoner ved perkutan koronarintervensjon. Reguleringsorganer har høye standarder for rapportering av sikkerhetsresultater, så det er behov for detaljert dokumentasjon av bivirkninger i kliniske studier. Da MACE ble mye brukt som et effektmål, kan det ha blitt vanlig praksis å oppgi mengder av hver hendelse. En annen grunn til de forskjellige rapporteringsstandardene er at PFS anses å være en samling av lignende hendelser, mens MACE anses å være en samling av distinkte hendelser (f.eks. hjerneslag vs. hjerteinfarkt). Imidlertid varierer primær tumorvekst og fjerne metastaser betydelig, spesielt når det gjelder klinisk effekt. Alle disse forklaringene er spekulative, men åpenbart rettferdiggjør ingen av dem en ufullstendig rapport. For onkologistudier som bruker sammensatte endepunkter, spesielt når det sammensatte endepunktet er det primære endepunktet eller brukes til regulatoriske formål, og når det sammensatte endepunktet er tilstede som et sekundært endepunkt, må transparent rapportering av komponenthendelser bli normen.