nyheter

Sesongmessige influensaepidemier forårsaker mellom 290 000 og 650 000 dødsfall relatert til luftveissykdommer på verdensbasis hvert år. Landet opplever en alvorlig influensapandemi denne vinteren etter slutten av COVID-19-pandemien. Influensavaksine er den mest effektive måten å forebygge influensa på, men den tradisjonelle influensavaksinen basert på kyllingembryokultur har noen mangler, som immunogen variasjon, produksjonsbegrensning og så videre.

Fremveksten av rekombinant HA-proteingenteknologi mot influensavaksine kan løse manglene ved tradisjonell kyllingembryovaksine. For tiden anbefaler den amerikanske rådgivende komiteen for immuniseringspraksis (ACIP) høydose rekombinant influensavaksine for voksne ≥65 år. For personer under 65 år anbefaler imidlertid ikke ACIP noen alderstilpasset influensavaksine som en prioritet på grunn av mangelen på direkte sammenligninger mellom ulike typer vaksiner.

Den genmodifiserte influensavaksinen (RIV4) med kvadrivalent rekombinant hemagglutinin (HA) har vært godkjent for markedsføring i flere land siden 2016 og er for tiden den vanligste rekombinante influensavaksinen som er i bruk. RIV4 produseres ved hjelp av en rekombinant proteinteknologiplattform, som kan overvinne manglene ved tradisjonell inaktivert vaksineproduksjon, begrenset av tilgangen på kyllingembryoer. Dessuten har denne plattformen en kortere produksjonssyklus, er mer gunstig for rettidig utskifting av kandidatvaksinestammer, og kan unngå adaptive mutasjoner som kan oppstå i produksjonsprosessen av virusstammer som kan påvirke den beskyttende effekten av ferdige vaksiner. Karen Midthun, daværende direktør for Center for Biologics Review and Research ved US Food and Drug Administration (FDA), kommenterte at «fremveksten av rekombinante influensavaksiner representerer et teknologisk fremskritt i produksjonen av influensavaksiner... Dette gir potensial for raskere oppstart av vaksineproduksjon i tilfelle et utbrudd» [1]. I tillegg inneholder RIV4 tre ganger mer hemagglutininprotein enn standard dose konvensjonell influensavaksine, som har sterkere immunogenisitet [2]. Eksisterende studier har vist at RIV4 er mer beskyttende enn standarddose influensavaksinen hos eldre voksne, og mer fullstendig bevis er nødvendig for å sammenligne de to i yngre populasjoner.

Den 14. desember 2023 publiserte New England Journal of Medicine (NEJM) en studie av Amber Hsiao et al., Kaiser Permanente Vaccine Study Center, KPNC Health System, Oakland, USA. Studien er en studie fra den virkelige verden som brukte en populasjonsrandomisert tilnærming for å evaluere den beskyttende effekten av RIV4 versus en kvadrivalent standarddose inaktivert influensavaksine (SD-IIV4) hos personer under 65 år i løpet av to influensasesonger fra 2018 til 2020.

Avhengig av tjenesteområdet og størrelsen på KPNC-fasilitetene, ble de tilfeldig tildelt enten gruppe A eller gruppe B (figur 1), hvor gruppe A fikk RIV4 den første uken, gruppe B fikk SD-IIV4 den første uken, og deretter fikk hver fasilitet de to vaksinene vekselvis ukentlig frem til slutten av den nåværende influensasesongen. Studiens primære endepunkt var PCR-bekreftede influensatilfeller, og sekundære endepunkter inkluderte influensa A, influensa B og influensarelaterte sykehusinnleggelser. Leger ved hver fasilitet utfører influensa-PCR-tester etter eget skjønn, basert på pasientens kliniske presentasjon, og innhenter informasjon om diagnoser, laboratorietester og vaksinasjon for innleggelse og polikliniske pasienter gjennom elektroniske pasientjournaler.

Studien inkluderte voksne i alderen 18 til 64 år, hvor 50 til 64 år var den primære aldersgruppen som ble analysert. Resultatene viste at den relative beskyttende effekten (rVE) av RIV4 sammenlignet med SD-IIV4 mot PCR-bekreftet influensa var 15,3 % (95 % KI, 5,9–23,8) hos personer i alderen 50 til 64 år. Den relative beskyttelsen mot influensa A var 15,7 % (95 % KI, 6,0–24,5). Ingen statistisk signifikant relativ beskyttende effekt ble vist for influensa B eller influensarelaterte sykehusinnleggelser. I tillegg viste utforskende analyser at hos personer i alderen 18–49 år, både for influensa (rVE, 10,8 %; 95 % KI, 6,6–14,7) eller influensa A (rVE, 10,2 %; 95 % KI, 1,4–18,2), viste RIV4 bedre beskyttelse enn SD-IIV4.

En tidligere randomisert, dobbeltblind, positivt kontrollert klinisk effektstudie viste at RIV4 hadde bedre beskyttelse enn SD-IIV4 hos personer 50 år og eldre (rVE, 30 %; 95 % KI, 10–47) [3]. Denne studien viser nok en gang gjennom storskala data fra den virkelige verden at rekombinante influensavaksiner gir bedre beskyttelse enn tradisjonelle inaktiverte vaksiner, og utfyller bevisene for at RIV4 også gir bedre beskyttelse hos yngre populasjoner. Studien analyserte forekomsten av respiratorisk syncytialvirus (RSV)-infeksjon i begge gruppene (RSV-infeksjon bør være sammenlignbar i begge gruppene fordi influensavaksine ikke forhindrer RSV-infeksjon), ekskluderte andre forstyrrende faktorer og verifiserte robustheten til resultatene gjennom flere sensitivitetsanalyser.

Den nye gruppe-randomiserte designmetoden som ble brukt i denne studien, spesielt den alternerende vaksinasjonen av den eksperimentelle vaksinen og kontrollvaksinen på ukentlig basis, balanserte de interfererende faktorene bedre mellom de to gruppene. På grunn av designets kompleksitet er imidlertid kravene til forskningsutførelse høyere. I denne studien resulterte en utilstrekkelig tilgang på rekombinant influensavaksine i at et større antall personer som skulle ha fått RIV4, fikk SD-IIV4, noe som resulterte i en større forskjell i antall deltakere mellom de to gruppene og en mulig risiko for skjevhet. I tillegg var studien opprinnelig planlagt å gjennomføres fra 2018 til 2021, og fremveksten av COVID-19 og dens forebyggings- og kontrolltiltak har påvirket både studien og intensiteten av influensaepidemien, inkludert forkortingen av influensasesongen 2019-2020 og fraværet av influensasesongen 2020-2021. Data fra bare to "unormale" influensasesonger fra 2018 til 2020 er tilgjengelige, så mer forskning er nødvendig for å vurdere om disse funnene holder seg på tvers av flere sesonger, forskjellige sirkulerende stammer og vaksinekomponenter.

Alt i alt beviser denne studien ytterligere muligheten for rekombinante genmodifiserte vaksiner brukt innen influensavaksiner, og legger også et solid teknisk grunnlag for fremtidig forskning og utvikling av innovative influensavaksiner. Den rekombinante genmodifiserte vaksineteknologiplattformen er ikke avhengig av kyllingembryoer, og har fordelene med kort produksjonssyklus og høy produksjonsstabilitet. Sammenlignet med tradisjonelle inaktiverte influensavaksiner har den imidlertid ingen betydelig fordel i beskyttelse, og det er vanskelig å løse immunforsvarets escape-fenomen forårsaket av sterkt muterte influensavirus fra roten av. I likhet med tradisjonelle influensavaksiner kreves stammeprediksjon og antigenutskifting hvert år.

I møte med nye influensavarianter bør vi fortsatt være oppmerksomme på utviklingen av universelle influensavaksiner i fremtiden. Utviklingen av en universell influensavaksine bør gradvis utvide omfanget av beskyttelse mot virusstammer, og til slutt oppnå effektiv beskyttelse mot alle stammer i forskjellige år. Derfor bør vi fortsette å fremme utformingen av bredspektret immunogen basert på HA-protein i fremtiden, fokusere på NA, et annet overflateprotein av influensavirus, som et sentralt vaksinemål, og fokusere på respiratoriske immuniseringsteknologiske ruter som er mer fordelaktige for å indusere flerdimensjonale beskyttende responser, inkludert lokal cellulær immunitet (som nesesprayvaksine, inhalerbar tørrpulvervaksine, etc.). Fortsette å fremme forskning på mRNA-vaksiner, bærervaksiner, nye adjuvanser og andre tekniske plattformer, og realisere utviklingen av ideelle universelle influensavaksiner som "responderer på alle endringer uten endring".