nyheter

I skyggen av Covid-19-pandemien står global folkehelse overfor enestående utfordringer. Det er imidlertid nettopp i en slik krise at vitenskap og teknologi har demonstrert sitt enorme potensial og sin kraft. Siden epidemiens utbrudd har det globale vitenskapelige samfunnet og myndighetene samarbeidet tett for å fremme rask utvikling og markedsføring av vaksiner, og oppnådd bemerkelsesverdige resultater. Imidlertid plager fortsatt problemer som ujevn fordeling av vaksiner og utilstrekkelig offentlig vilje til å motta vaksiner den globale kampen mot pandemien.

Før covid-19-pandemien var influensaen i 1918 det alvorligste utbruddet av smittsomme sykdommer i USAs historie, og dødstallene forårsaket av denne covid-19-pandemien var nesten dobbelt så høye som influensaen i 1918. Covid-19-pandemien har drevet ekstraordinære fremskritt innen vaksiner, gitt trygge og effektive vaksiner for menneskeheten og demonstrert det medisinske miljøets evne til raskt å reagere på store utfordringer i møte med presserende folkehelsebehov. Det er bekymringsfullt at det er en skjør tilstand på det nasjonale og globale vaksinefeltet, inkludert spørsmål knyttet til distribusjon og administrasjon av vaksine. Den tredje erfaringen er at partnerskap mellom private bedrifter, myndigheter og akademia er avgjørende for å fremme den raske utviklingen av første generasjons covid-19-vaksine. Basert på disse erfaringene søker Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) støtte til utvikling av en ny generasjon forbedrede vaksiner.

NextGen-prosjektet er et initiativ på 5 milliarder dollar finansiert av Department of Health and Human Services, som har som mål å utvikle neste generasjon helseløsninger for covid-19. Denne planen vil støtte dobbeltblinde, aktivt kontrollerte fase 2b-studier for å evaluere sikkerheten, effekten og immunogenisiteten til eksperimentelle vaksiner i forhold til godkjente vaksiner i forskjellige etniske og rasemessige befolkningsgrupper. Vi forventer at disse vaksineplattformene vil være anvendelige for andre vaksiner mot smittsomme sykdommer, slik at de raskt kan reagere på fremtidige helse- og sikkerhetstrusler. Disse eksperimentene vil involvere flere hensyn.

Hovedendepunktet for den foreslåtte kliniske fase 2b-studien er en forbedring av vaksineeffekten på over 30 % over en 12-måneders observasjonsperiode sammenlignet med allerede godkjente vaksiner. Forskerne vil evaluere effekten av den nye vaksinen basert på dens beskyttende effekt mot symptomatisk covid-19. I tillegg, som et sekundært endepunkt, vil deltakerne selvteste med neseprøver ukentlig for å innhente data om asymptomatiske infeksjoner. Vaksinene som for tiden er tilgjengelige i USA er basert på spikeproteinantigener og administreres via intramuskulær injeksjon, mens neste generasjon av kandidatvaksiner vil stole på en mer mangfoldig plattform, inkludert spikeproteingener og mer konserverte regioner av virusgenomet, for eksempel gener som koder for nukleokapsid-, membran- eller andre ikke-strukturelle proteiner. Den nye plattformen kan inkludere rekombinante virale vektorvaksiner som bruker vektorer med/uten evnen til å replikere og inneholde gener som koder for SARS-CoV-2 strukturelle og ikke-strukturelle proteiner. Andre generasjons selvamplifiserende mRNA (samRNA)-vaksine er en raskt voksende teknologisk form som kan evalueres som en alternativ løsning. SamRNA-vaksinen koder for replikaser som bærer utvalgte immunogene sekvenser inn i lipid-nanopartikler for å utløse presise adaptive immunresponser. De potensielle fordelene med denne plattformen inkluderer lavere RNA-doser (som kan redusere reaktivitet), mer langvarige immunresponser og mer stabile vaksiner ved kjøleskapstemperaturer.

Definisjonen av beskyttelseskorrelasjon (CoP) er en spesifikk adaptiv humoral og cellulær immunrespons som kan gi beskyttelse mot infeksjon eller reinfeksjon med spesifikke patogener. Fase 2b-studien vil evaluere de potensielle CoP-ene til Covid-19-vaksinen. For mange virus, inkludert koronavirus, har det alltid vært en utfordring å bestemme CoP fordi flere komponenter i immunresponsen samarbeider for å inaktivere viruset, inkludert nøytraliserende og ikke-nøytraliserende antistoffer (som agglutinasjonsantistoffer, utfellingsantistoffer eller komplementfikseringsantistoffer), isotypeantistoffer, CD4+ og CD8+ T-celler, antistoff Fc-effektorfunksjon og hukommelsesceller. Mer komplekst kan rollen til disse komponentene i å motstå SARS-CoV-2 variere avhengig av det anatomiske stedet (som sirkulasjon, vev eller luftveisslimhinneoverflate) og endepunktet som vurderes (som asymptomatisk infeksjon, symptomatisk infeksjon eller alvorlig sykdom).

Selv om det fortsatt er utfordrende å identifisere CoP, kan resultatene fra vaksinestudier før godkjenning bidra til å kvantifisere forholdet mellom nivåer av sirkulerende nøytraliserende antistoffer og vaksineeffekt. Identifiser flere fordeler med CoP. En omfattende CoP kan gjøre immunbrobyggingsstudier på nye vaksineplattformer raskere og mer kostnadseffektive enn store placebokontrollerte studier, og bidra til å evaluere vaksinens beskyttende evne hos populasjoner som ikke er inkludert i vaksineeffektstudier, for eksempel barn. Å bestemme CoP kan også evaluere varigheten av immunitet etter infeksjon med nye stammer eller vaksinasjon mot nye stammer, og bidra til å bestemme når boostervaksiner er nødvendig.

Den første Omicron-varianten dukket opp i november 2021. Sammenlignet med den opprinnelige stammen har den omtrent 30 aminosyrer erstattet (inkludert 15 aminosyrer i spike-proteinet), og er derfor utpekt som en variant som gir grunn til bekymring. I den forrige epidemien forårsaket av flere COVID-19-varianter som alfa, beta, delta og kappa, ble den nøytraliserende aktiviteten til antistoffer produsert ved infeksjon eller vaksinasjon mot Omikjon-varianten redusert, noe som gjorde at Omikjon erstattet deltaviruset globalt i løpet av få uker. Selv om replikasjonsevnen til Omicron i nedre luftveisceller har blitt redusert sammenlignet med tidlige stammer, førte det i utgangspunktet til en kraftig økning i infeksjonsrater. Den påfølgende utviklingen av Omicron-varianten forbedret gradvis dens evne til å unngå eksisterende nøytraliserende antistoffer, og dens bindingsaktivitet til angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2)-reseptorer økte også, noe som førte til en økning i overføringsraten. Imidlertid er den alvorlige belastningen av disse stammene (inkludert JN.1-avkom av BA.2.86) relativt lav. Ikke-humoral immunitet kan være årsaken til sykdommens lavere alvorlighetsgrad sammenlignet med tidligere overføringer. Overlevelsen til covid-19-pasienter som ikke produserte nøytraliserende antistoffer (som de med behandlingsindusert B-cellemangel) understreker ytterligere viktigheten av cellulær immunitet.

Disse observasjonene indikerer at antigenspesifikke minne-T-celler er mindre påvirket av spikeprotein-escape-mutasjoner i mutante stammer sammenlignet med antistoffer. Minne-T-celler ser ut til å være i stand til å gjenkjenne svært konserverte peptidepitoper på spikeproteinreseptorbindingsdomener og andre viruskodede strukturelle og ikke-strukturelle proteiner. Denne oppdagelsen kan forklare hvorfor mutante stammer med lavere følsomhet for eksisterende nøytraliserende antistoffer kan være assosiert med mildere sykdom, og peker på behovet for å forbedre deteksjonen av T-cellemedierte immunresponser.

De øvre luftveiene er det første kontakt- og inngangspunktet for luftveisvirus som koronavirus (neseepitelet er rikt på ACE2-reseptorer), hvor både medfødte og adaptive immunresponser forekommer. De nåværende tilgjengelige intramuskulære vaksinene har begrenset evne til å indusere sterke slimhinneimmunresponser. I populasjoner med høye vaksinasjonsrater kan den fortsatte forekomsten av variantstammen utøve selektivt press på variantstammen, noe som øker sannsynligheten for immununnslimming. Slimhinnevaksiner kan stimulere både lokale luftveisslimhinneimmunresponser og systemiske immunresponser, noe som begrenser samfunnssmitte og gjør dem til en ideell vaksine. Andre vaksinasjonsveier inkluderer intradermal (mikroarrayplaster), oral (tablett), intranasal (spray eller dråpe) eller inhalasjon (aerosol). Fremveksten av nålefrie vaksiner kan redusere nøling med vaksiner og øke aksepten av dem. Uansett hvilken tilnærming som brukes, vil forenkling av vaksinasjon redusere byrden på helsearbeidere, og dermed forbedre tilgjengeligheten av vaksiner og legge til rette for fremtidige pandemitiltak, spesielt når det er nødvendig å implementere storskala vaksinasjonsprogrammer. Effekten av enkeltdose-boostervaksiner ved bruk av enterodrasjerte, temperaturstabile vaksinetabletter og intranasale vaksiner vil bli evaluert ved å vurdere antigenspesifikke IgA-responser i mage-tarmkanalen og luftveiene.

I kliniske fase 2b-studier er nøye overvåking av deltakernes sikkerhet like viktig som forbedring av vaksineeffekten. Vi vil systematisk samle inn og analysere sikkerhetsdata. Selv om sikkerheten til Covid-19-vaksiner er godt dokumentert, kan bivirkninger oppstå etter enhver vaksinasjon. I NextGen-studien vil omtrent 10 000 deltakere gjennomgå en risikovurdering for bivirkninger og vil bli tilfeldig tildelt til å motta enten prøvevaksinen eller en godkjent vaksine i forholdet 1:1. En detaljert vurdering av lokale og systemiske bivirkninger vil gi viktig informasjon, inkludert forekomsten av komplikasjoner som myokarditt eller perikarditt.

En alvorlig utfordring vaksineprodusenter står overfor er behovet for å opprettholde rask responskapasitet. Produsenter må kunne produsere hundrevis av millioner doser vaksiner innen 100 dager etter utbruddet, noe som også er et mål satt av myndighetene. Etter hvert som pandemien svekkes og pandemiavbruddet nærmer seg, vil vaksineetterspørselen synke kraftig, og produsentene vil møte utfordringer knyttet til å bevare forsyningskjeder, basismaterialer (enzymer, lipider, buffere og nukleotider), samt fyllings- og prosesseringskapasiteter. For tiden er etterspørselen etter Covid-19-vaksiner i samfunnet lavere enn etterspørselen i 2021, men produksjonsprosesser som opererer i en skala mindre enn "fullskala pandemien" må fortsatt valideres av regulatoriske myndigheter. Videre klinisk utvikling krever også validering fra regulatoriske myndigheter, som kan inkludere konsistensstudier mellom batcher og påfølgende fase 3-effektplaner. Hvis resultatene av den planlagte fase 2b-studien er optimistiske, vil det redusere de relaterte risikoene ved å gjennomføre fase 3-studier betraktelig og stimulere private investeringer i slike studier, og dermed potensielt oppnå kommersiell utvikling.

Varigheten av den nåværende epidemipausen er fortsatt ukjent, men nyere erfaring tyder på at denne perioden ikke bør kastes bort. Denne perioden har gitt oss en mulighet til å utvide folks forståelse av vaksineimmunologi og gjenoppbygge tilliten til vaksiner for så mange som mulig.