nyheter

Randomiserte kontrollerte studier (RCT) er gullstandarden for å evaluere sikkerheten og effekten av en behandling. I noen tilfeller er imidlertid ikke RCT gjennomførbart, så noen forskere foreslår metoden for å designe observasjonsstudier i henhold til prinsippet bak RCT, det vil si at gjennom "simulering av måleksperimenter" simuleres observasjonsstudier til RCT for å forbedre validiteten.

Randomiserte kontrollerte studier (RCTS) er kriterier for å evaluere den relative sikkerheten og effekten av medisinske intervensjoner. Selv om analyser av observasjonsdata fra epidemiologiske studier og medisinske databaser (inkludert elektronisk pasientjournal [EHR] og data om medisinske krav) har fordelene med store utvalgsstørrelser, rettidig tilgang til data og evnen til å vurdere effekter fra den "virkelige verden", er disse analysene utsatt for skjevheter som undergraver styrken til bevisene de produserer. I lang tid har det blitt foreslått å designe observasjonsstudier i henhold til prinsippene for RCT for å forbedre validiteten av funnene. Det finnes en rekke metodologiske tilnærminger som forsøker å trekke årsakssammenhenger fra observasjonsdata, og et økende antall forskere simulerer utformingen av observasjonsstudier til hypotetiske RCTS gjennom "simulering av målstudier".

Rammeverket for simulering av målstudier krever at design og analyse av observasjonsstudier er konsistent med hypotetiske RCTS som adresserer det samme forskningsspørsmålet. Selv om denne tilnærmingen gir en strukturert tilnærming til design, analyse og rapportering som har potensial til å forbedre kvaliteten på observasjonsstudier, er studier utført på denne måten fortsatt utsatt for skjevheter fra flere kilder, inkludert forvirrende effekter fra uobserverte kovariater. Slike studier krever detaljerte designelementer, analytiske metoder for å adressere forvirrende faktorer og rapporter om sensitivitetsanalyse.
I studier som bruker målrettet forsøkssimulering, setter forskere en hypotetisk RCTS som ideelt sett ville blitt utført for å løse et bestemt forskningsproblem, og setter deretter observasjonsstudiedesignelementer som er konsistente med denne "målrettede" RCTS-en. Nødvendige designelementer inkluderer inkludering av eksklusjonskriterier, deltakervalg, behandlingsstrategi, behandlingstildeling, start og slutt på oppfølging, utfallsmål, effektvurdering og statistisk analyseplan (SAP). For eksempel brukte Dickerman et al. et rammeverk for målrettet forsøkssimulering og anvendte EHR-data fra det amerikanske veterandepartementet (VA) for å sammenligne effektiviteten av BNT162b2- og mRNA-1273-vaksiner i å forhindre SARS-CoV-2-infeksjoner, sykehusinnleggelser og dødsfall.

En nøkkel til simuleringen av en målrettet studie er å sette «tidspunkt null», tidspunktet der deltakernes kvalifisering vurderes, behandling tildeles og oppfølging igangsettes. I VA Covid-19-vaksinestudien ble tidspunkt null definert som datoen for den første vaksinedosen. Å samle tidspunktet for å bestemme kvalifisering, tildele behandling og starte oppfølging til tidspunkt null reduserer viktige kilder til skjevhet, spesielt tidsskjevhet ved bestemmelse av behandlingsstrategier etter oppstart av oppfølging, og seleksjonsskjevhet ved oppstart av oppfølging etter tildeling av behandling. Hos VA
I Covid-19-vaksinestudien var det en ikke-dødstidspunktsskjevhet dersom deltakerne ble tildelt behandlingsgruppen for analyse basert på når de fikk den andre vaksinedosen, og oppfølgingen ble startet på tidspunktet for den første vaksinedosen, og det var en skjevhet knyttet til ikke-dødstidspunktet. Hvis behandlingsgruppen tildeles på tidspunktet for den første vaksinedosen, og oppfølgingen begynner på tidspunktet for den andre vaksinedosen, oppstår det seleksjonsskjevhet fordi bare de som fikk to vaksinedoser vil bli inkludert.

Simuleringer av målrettede forsøk bidrar også til å unngå situasjoner der de terapeutiske effektene ikke er klart definert, en vanlig vanskelighet i observasjonsstudier. I VA Covid-19-vaksinestudien matchet forskere deltakere basert på baseline-karakteristikker og vurderte behandlingseffektivitet basert på forskjeller i utfallsrisiko etter 24 uker. Denne tilnærmingen definerer eksplisitt effektestimater som forskjeller i Covid-19-utfall mellom vaksinerte populasjoner med balanserte baseline-trekk, lik RCT-effektestimater for samme problem. Som forfatterne av studien påpeker, kan sammenligning av utfall av to lignende vaksiner være mindre påvirket av forvirrende faktorer enn sammenligning av utfall av vaksinerte og uvaksinerte personer.

Selv om elementene er vellykket samkjørt med RCTS, avhenger validiteten til en studie som bruker et rammeverk for simulering av målrettede studier av valg av antagelser, design- og analysemetoder, og kvaliteten på de underliggende dataene. Selv om validiteten til RCT-resultater også avhenger av kvaliteten på design og analyse, er resultatene av observasjonsstudier også truet av forvirrende faktorer. Som ikke-randomiserte studier er ikke observasjonsstudier immune mot forvirrende faktorer som RCTS, og deltakere og klinikere er ikke blinde, noe som kan påvirke utfallsvurderingen og studieresultatene. I VA Covid-19-vaksinestudien brukte forskere en paringstilnærming for å balansere fordelingen av baseline-karakteristikker for de to deltakergruppene, inkludert alder, kjønn, etnisitet og urbaniseringsgrad der de bodde. Forskjeller i fordelingen av andre egenskaper, som yrke, kan også være forbundet med risikoen for Covid-19-infeksjon og vil være gjenværende forvirrende faktorer.

Mange studier som bruker simuleringsmetoder for målrettede forsøk, benytter «virkelige data» (RWD), som for eksempel EHR-data. Fordelene med RWD inkluderer at den er rettidig, skalerbar og reflekterer behandlingsmønstre i konvensjonell behandling, men må veies mot problemer med datakvaliteten, inkludert manglende data, unøyaktig og inkonsekvent identifisering og definisjon av deltakeregenskaper og utfall, inkonsekvent administrering av behandling, ulik hyppighet av oppfølgingsvurderinger og tap av tilgang på grunn av overføring av deltakere mellom forskjellige helsesystemer. VA-studien brukte data fra ett enkelt EHR, noe som dempet våre bekymringer om datainkonsekvenser. Ufullstendig bekreftelse og dokumentasjon av indikatorer, inkludert komorbiditeter og utfall, er imidlertid fortsatt en risiko.
Deltakerutvelgelse i analytiske utvalg er ofte basert på retrospektive data, noe som kan føre til utvalgsskjevhet ved å ekskludere personer med manglende baseline-informasjon. Selv om disse problemene ikke er unike for observasjonsstudier, er de kilder til gjenværende skjevhet som målrettede forsøkssimuleringer ikke kan adressere direkte. I tillegg er observasjonsstudier ofte ikke forhåndsregistrert, noe som forverrer problemer som designsensitivitet og publikasjonsskjevhet. Fordi forskjellige datakilder, design og analysemetoder kan gi svært forskjellige resultater, må studiedesign, analysemetode og grunnlag for datakildeutvelgelse være forhåndsbestemt.

Det finnes retningslinjer for gjennomføring og rapportering av studier ved bruk av simuleringsrammeverket for målrettede forsøk, som forbedrer studiens kvalitet og sikrer at rapporten er detaljert nok til at leseren kan vurdere den kritisk. For det første bør forskningsprotokoller og SAP utarbeides på forhånd før dataanalyse. SAP bør inkludere detaljerte statistiske metoder for å håndtere skjevhet på grunn av konfunderende faktorer, samt sensitivitetsanalyser for å vurdere robustheten til resultatene mot viktige kilder til skjevhet, som konfunderende faktorer og manglende data.

Tittel-, sammendrags- og metodedelene bør tydelig gjøre det at studiedesignet er en observasjonsstudie for å unngå forvirring med RCTS, og bør skille mellom observasjonsstudier som har blitt utført og hypotetiske studier som forsøkes simulert. Forskeren bør spesifisere kvalitetsmål som datakilde, pålitelighet og validitet av dataelementene, og om mulig liste opp andre publiserte studier som bruker datakilden. Etterforskeren bør også gi en tabell som skisserer designelementene i målstudien og dens observasjonssimulering, samt en tydelig indikasjon på når man skal avgjøre om man er kvalifisert, igangsette oppfølging og tildele behandling.
I studier som bruker simuleringer av målrettede forsøk, der en behandlingsstrategi ikke kan bestemmes ved baseline (som studier av behandlingsvarighet eller bruk av kombinasjonsbehandlinger), bør en løsning på ikke-dødstidsskjevhet beskrives. Forskere bør rapportere meningsfulle sensitivitetsanalyser for å vurdere robustheten til studieresultatene i forhold til viktige kilder til skjevhet, inkludert å kvantifisere den potensielle effekten av diskrete konfunderende faktorer og utforske endringer i utfall når viktige designelementer er satt på annen måte. Bruk av negative kontrollutfall (utfall som er sterkt urelaterte til eksponeringen som er av bekymring) kan også bidra til å kvantifisere gjenværende skjevhet.

Selv om observasjonsstudier kan analysere problemstillinger som kanskje ikke er mulige å gjennomføre RCTS og kan dra nytte av RWD, har observasjonsstudier også mange potensielle kilder til skjevhet. Rammeverket for simulering av målstudier forsøker å adressere noen av disse skjevhetene, men må simuleres og rapporteres nøye. Fordi konfunderende faktorer kan føre til skjevhet, må sensitivitetsanalyser utføres for å vurdere robustheten til resultatene mot uobserverte konfunderende faktorer, og resultatene må tolkes for å ta hensyn til endringer i resultatene når andre antagelser gjøres om konfunderende faktorer. Rammeverket for simulering av målstudier, hvis det implementeres strengt, kan være en nyttig metode for systematisk å sette observasjonsstudiedesign, men det er ikke et universalmiddel.