nyheter

Placeboeffekten refererer til følelsen av helseforbedring i menneskekroppen på grunn av positive forventninger ved ineffektiv behandling, mens den tilsvarende anti-placeboeffekten er reduksjonen i effekt forårsaket av negative forventninger ved behandling med aktive legemidler, eller forekomsten av bivirkninger på grunn av negative forventninger ved placebo, noe som kan føre til forverring av tilstanden. Disse er ofte tilstede i klinisk behandling og forskning, og kan påvirke pasientens effekt og utfall.

Placeboeffekten og anti-placeboeffekten er effektene som genereres av pasienters positive og negative forventninger til sin egen helsetilstand. Disse effektene kan oppstå i ulike kliniske miljøer, inkludert bruk av aktive legemidler eller placebo til behandling i klinisk praksis eller studier, innhenting av informert samtykke, gi medisinsk relatert informasjon og gjennomføre folkehelsefremmende aktiviteter. Placeboeffekten fører til gunstige utfall, mens anti-placeboeffekten fører til skadelige og farlige utfall.

Forskjellene i behandlingsrespons og presentasjonssymptomer blant ulike pasienter kan delvis tilskrives placebo- og antiplaceboeffekter. I klinisk praksis er frekvensen og intensiteten av placeboeffekter vanskelig å bestemme, mens frekvens- og intensitetsområdet for placeboeffekter er bredt under eksperimentelle forhold. For eksempel, i mange dobbeltblinde kliniske studier for behandling av smerte eller psykisk lidelse, er responsen på placebo lik den på aktive legemidler, og opptil 19 % av voksne og 26 % av eldre deltakere som fikk placebo rapporterte bivirkninger. I tillegg sluttet opptil 1/4 av pasientene som fikk placebo i kliniske studier å ta medisinen på grunn av bivirkninger, noe som tyder på at antiplaceboeffekten kan føre til seponering av aktivt legemiddel eller dårlig etterlevelse.

De nevrobiologiske mekanismene bak placebo- og antiplaceboeffekter
Placeboeffekten har vist seg å være assosiert med frigjøring av mange stoffer, som endogene opioider, cannabinoider, dopamin, oksytocin og vasopressin. Virkningen av hvert stoff er rettet mot målsystemet (dvs. smerte, bevegelse eller immunsystem) og sykdommer (som leddgikt eller Parkinsons sykdom). For eksempel er dopaminfrigjøring involvert i placeboeffekten i behandlingen av Parkinsons sykdom, men ikke i placeboeffekten i behandlingen av kronisk eller akutt smerte.

Forverringen av smerte forårsaket av verbal suggessjon i eksperimentet (en anti-placeboeffekt) har vist seg å være mediert av nevropeptidet kolecystokinin og kan blokkeres av proglutamid (som er en type A- og type B-reseptorantagonist av kolecystokinin). Hos friske individer er denne språkinduserte hyperalgesien assosiert med økt aktivitet i hypothalamus-hypofysen og binyreaksen. Benzodiazepinlegemidlet diazepam kan motvirke hyperalgesi og hyperaktivitet i hypothalamus-hypofysen og binyreaksen, noe som tyder på at angst er involvert i disse anti-placeboeffektene. Alanin kan imidlertid blokkere hyperalgesi, men kan ikke blokkere overaktivitet i hypothalamus-hypofysen og binyreaksen, noe som tyder på at kolecystokininsystemet er involvert i hyperalgesi-delen av anti-placeboeffekten, men ikke i angstdelen. Genetikkens innflytelse på placebo- og anti-placeboeffekter er assosiert med haplotyper av enkeltnukleotidpolymorfismer i dopamin-, opioid- og endogene cannabinoidgener.

En metaanalyse på deltakernivå av 20 funksjonelle nevroavbildningsstudier med 603 friske deltakere viste at placeboeffekten assosiert med smerte bare hadde en liten innvirkning på smerterelaterte funksjonelle avbildningsmanifestasjoner (referert til som nevrogene smertesignaturer). Placeboeffekten kan spille en rolle på flere nivåer av hjernenettverk, som fremmer følelser og deres innvirkning på multifaktorielle subjektive smerteopplevelser. Avbildning av hjerne og ryggmarg viser at anti-placeboeffekten fører til en økning i smertesignaloverføring fra ryggmargen til hjernen. I eksperimentet for å teste deltakernes respons på placebokremer, ble disse kremene beskrevet som smertefremkallende og merket som høye eller lave i pris. Resultatene viste at smerteoverføringsregioner i hjernen og ryggmargen ble aktivert når folk forventet å oppleve mer alvorlig smerte etter å ha mottatt behandling med dyre kremer. På samme måte har noen eksperimenter testet smerter indusert av varme som kan lindres av det potente opioidstoffet remifentanil. Blant deltakere som trodde at remifentanil hadde blitt seponert, ble hippocampus aktivert, og anti-placeboeffekten blokkerte stoffets effekt, noe som tyder på at stress og hukommelse var involvert i denne effekten.

Forventninger, språklige tips og rammeverkseffekter
De molekylære hendelsene og endringene i nevrale nettverk som ligger til grunn for placebo- og anti-placeboeffekter, medieres av deres forventede eller forutsigbare fremtidige utfall. Hvis forventningen kan realiseres, kalles den forventning. Forventninger kan måles og påvirkes av endringer i persepsjon og kognisjon. Forventninger kan genereres på ulike måter, inkludert tidligere erfaringer med legemiddeleffekter og bivirkninger (som smertestillende effekter etter medisinering), verbale instruksjoner (som å bli informert om at en viss medisin kan lindre smerte) eller sosiale observasjoner (som å direkte observere symptomlindring hos andre etter å ha tatt samme medisin). Imidlertid kan noen forventninger og placebo- og anti-placeboeffekter ikke realiseres. For eksempel kan vi betinget indusere immunsuppressive responser hos pasienter som gjennomgår nyretransplantasjon. Bevismetoden er å anvende nøytrale stimuli som tidligere er paret med immunsuppressive midler på pasienter. Bruk av nøytral stimulering alene reduserer også T-celleproliferasjon.

I kliniske settinger påvirkes forventningene av måten legemidler beskrives på eller «rammeverket» som brukes. Etter operasjon, sammenlignet med maskert administrering der pasienten ikke er klar over administreringstiden, vil behandlingen du vil motta mens du administrerer morfin indikerer at det effektivt kan lindre smerte, gi betydelige fordeler. Direkte påminnelser om bivirkninger kan også være selvoppfyllende. En studie inkluderte pasienter behandlet med betablokkeren atenolol for hjertesykdom og hypertensjon, og resultatene viste at forekomsten av seksuelle bivirkninger og erektil dysfunksjon var 31 % hos pasienter som bevisst ble informert om potensielle bivirkninger, mens forekomsten bare var 16 % hos pasienter som ikke ble informert om bivirkninger. Tilsvarende, blant pasienter som tok finasterid på grunn av godartet prostataforstørrelse, opplevde 43 % av pasientene som eksplisitt ble informert om seksuelle bivirkninger, mens denne andelen blant pasienter som ikke ble informert om seksuelle bivirkninger var 15 %. En studie inkluderte astmapasienter som inhalerte forstøvet saltvann og ble informert om at de inhalerte allergener. Resultatene viste at omtrent halvparten av pasientene opplevde pustevansker, økt luftveismotstand og redusert lungekapasitet. Blant astmapasienter som inhalerte bronkokonstriktorer, opplevde de som ble informert om bronkokonstriktorer mer alvorlig pustebesvær og luftveismotstand enn de som ble informert om bronkodilatatorer.

I tillegg kan språkinduserte forventninger forårsake spesifikke symptomer som smerte, kløe og kvalme. Etter språksuggessjon kan stimuli relatert til lavintensitetssmerter oppfattes som høyintensitetssmerter, mens taktile stimuli kan oppfattes som smerte. I tillegg til å indusere eller forverre symptomer, kan negative forventninger også redusere effekten av aktive legemidler. Hvis feilinformasjonen om at medisiner vil forverre snarere enn lindre smerte formidles til pasienter, kan effekten av lokale smertestillende midler blokkeres. Hvis 5-hydroksytryptaminreseptoragonisten rizitriptan feilaktig merkes som placebo, kan den redusere effekten i behandling av migreneanfall. På samme måte kan negative forventninger også redusere den smertestillende effekten av opioidlegemidler på eksperimentelt indusert smerte.

Læringsmekanismer i placebo- og anti-placeboeffekter
Både læring og klassisk betinging er involvert i placebo- og antiplaceboeffekter. I mange kliniske situasjoner kan nøytrale stimuli som tidligere har vært assosiert med gunstige eller skadelige effekter av legemidler gjennom klassisk betinging, gi fordeler eller bivirkninger uten bruk av aktive legemidler i fremtiden.

Hvis for eksempel miljø- eller smakssignaler gjentatte ganger pares med morfin, kan de samme signalene som brukes med placebo i stedet for morfin fortsatt gi smertestillende effekter. Hos psoriasispasienter som fikk intervallbruk av redusert dose glukokortikoider og placebo (såkalt doseforlengende placebo), var tilbakefallsraten for psoriasis lik den hos pasienter som fikk full dose glukokortikoidbehandling. I kontrollgruppen av pasienter som fikk samme kortikosteroidreduksjonsregime, men ikke fikk placebo i intervaller, var tilbakefallsraten så høy som tre ganger så høy som i placebogruppen som fikk dosefortsettelse. Lignende kondisjonerende effekter er rapportert ved behandling av kronisk søvnløshet og ved bruk av amfetamin hos barn med ADHD.

Tidligere behandlingserfaringer og læringsmekanismer driver også anti-placeboeffekten. Blant kvinner som får cellegift på grunn av brystkreft, vil 30 % av dem ha forventet kvalme etter eksponering for miljøsignaler (som å komme til sykehuset, møte medisinsk personell eller gå inn i et rom som ligner på infusjonsrommet) som var nøytrale før eksponering, men som hadde vært assosiert med infusjon. Nyfødte som har gjennomgått gjentatt venepunksjon, viser umiddelbart gråt og smerte under alkoholrensing av huden før venepunksjon. Å vise allergener i forseglede beholdere til astmapasienter kan utløse astmaanfall. Hvis en væske med en spesifikk lukt, men uten gunstige biologiske effekter, har blitt parret med et aktivt legemiddel med betydelige bivirkninger (som trisykliske antidepressiva) tidligere, kan bruk av denne væsken sammen med placebo også forårsake bivirkninger. Hvis visuelle signaler (som lys og bilder) tidligere har blitt parret med eksperimentelt indusert smerte, kan bruk av disse visuelle signalene alene også forårsake smerte i fremtiden.

Kjennskap til andres erfaringer kan også føre til placebo- og antiplaceboeffekter. Å se smertelindring fra andre kan også forårsake en placebo-analgetisk effekt, som er tilsvarende i størrelsesorden som den smertestillende effekten man selv opplevde før behandling. Det finnes eksperimentelle bevis som tyder på at sosialt miljø og demonstrasjon kan forårsake bivirkninger. Hvis deltakere for eksempel er vitne til at andre rapporterer om bivirkninger av placebo, rapporterer smerter etter bruk av en inaktiv salve, eller inhalerer inneluft beskrevet som «potensielt giftig», kan det også føre til bivirkninger hos deltakere som er utsatt for samme placebo, inaktive salve eller inneluft.

Massemedier og ikke-profesjonelle medierapporter, informasjon hentet fra internett og direkte kontakt med andre symptomatiske personer kan alle fremme anti-placebo-reaksjonen. For eksempel er rapporteringsraten for bivirkninger av statiner korrelert med intensiteten av negativ rapportering om statiner. Det finnes et spesielt levende eksempel der antallet rapporterte bivirkninger økte med 2000 ganger etter at negative medie- og TV-rapporter påpekte skadelige endringer i formelen til et skjoldbruskkjertelmedisin, og bare involverte spesifikke symptomer nevnt i de negative rapportene. På samme måte, etter at offentlig markedsføring får innbyggere i lokalsamfunnet til feilaktig å tro at de er utsatt for giftige stoffer eller farlig avfall, øker forekomsten av symptomer som tilskrives den innbilte eksponeringen.

Virkningen av placebo- og antiplaceboeffekter på forskning og klinisk praksis
Det kan være nyttig å finne ut hvem som er utsatt for placebo- og anti-placeboeffekter i begynnelsen av behandlingen. Noen trekk relatert til disse responsene er kjent for øyeblikket, men fremtidig forskning kan gi bedre empiriske bevis for disse trekkene. Optimisme og mottakelighet for suggestion ser ikke ut til å være nært knyttet til responsen på placebo. Det finnes bevis som tyder på at anti-placeboeffekten er mer sannsynlig å forekomme hos pasienter som er mer engstelige, tidligere har opplevd symptomer av ukjente medisinske årsaker, eller har betydelig psykisk lidelse blant de som tar aktive legemidler. Det finnes for øyeblikket ingen klare bevis for kjønns rolle i placebo- eller anti-placeboeffekter. Avbildning, multigenrisiko, genomomfattende assosiasjonsstudier og tvillingstudier kan bidra til å belyse hvordan hjernemekanismer og genetikk fører til biologiske endringer som tjener som grunnlag for placebo- og anti-placeboeffekter.

Samspillet mellom pasienter og kliniske leger kan påvirke sannsynligheten for placeboeffekter og de rapporterte bivirkningene etter å ha fått placebo og aktive legemidler. Pasientenes tillit til kliniske leger og deres gode forhold, samt ærlig kommunikasjon mellom pasienter og leger, har vist seg å lindrer symptomer. Derfor er pasienter som tror at leger er empatiske og rapporterer symptomer på forkjølelse mildere og kortere i varighet enn de som tror at leger ikke er empatiske. Pasienter som tror at leger er empatiske, opplever også en reduksjon i objektive indikatorer på betennelse, som interleukin-8 og antall nøytrofiler. De positive forventningene til kliniske leger spiller også en rolle i placeboeffekten. En liten studie som sammenlignet anestetiske smertestillende midler og placebobehandling etter tanntrekking viste at leger var klar over at pasienter som fikk smertestillende midler var assosiert med større smertelindring.

Hvis vi ønsker å bruke placeboeffekten til å forbedre behandlingsresultatene uten å innta en paternalistisk tilnærming, er én måte å beskrive behandlingen på en realistisk, men positiv måte. Å øke forventningene til terapeutiske fordeler har vist seg å forbedre pasientresponsen på morfin, diazepam, dyp hjernestimulering, intravenøs administrering av remifentanil, lokal administrering av lidokain, komplementære og integrerte terapier (som akupunktur) og til og med kirurgi.

Å undersøke pasientenes forventninger er det første trinnet i å innlemme disse forventningene i klinisk praksis. Når man evaluerer de forventede kliniske utfallene, kan pasientene bli bedt om å bruke en skala fra 0 (ingen fordel) til 100 (maksimal tenkelig fordel) for å vurdere de forventede terapeutiske fordelene. Å hjelpe pasienter med å forstå sine forventninger til elektiv hjertekirurgi reduserer uførhetsutfall 6 måneder etter operasjonen. Å gi veiledning om mestringsstrategier til pasienter før intraabdominal kirurgi reduserte postoperative smerter og dosering av anestesimedisiner betydelig (med 50 %). Måtene å bruke disse rammeeffektene på inkluderer ikke bare å forklare behandlingens egnethet for pasientene, men også å forklare andelen pasienter som har nytte av den. For eksempel kan det å vektlegge effekten av medisiner for pasienter redusere behovet for postoperative smertestillende midler som pasientene kan kontrollere selv.

I klinisk praksis kan det finnes andre etiske måter å utnytte placeboeffekten på. Noen studier støtter effekten av «åpen placebo»-metoden, som innebærer å administrere en placebo sammen med det aktive legemidlet og ærlig informere pasientene om at det er bevist at tilsetning av placebo forsterker de gunstige effektene av det aktive legemidlet, og dermed forbedrer dets effekt. I tillegg er det mulig å opprettholde effektiviteten til det aktive legemidlet gjennom kondisjonering samtidig som doseringen gradvis reduseres. Den spesifikke operasjonsmetoden er å koble legemidlet med sensoriske signaler, noe som er spesielt nyttig for giftige eller vanedannende legemidler.

Tvert imot kan bekymringsfull informasjon, feilaktige oppfatninger, pessimistiske forventninger, tidligere negative erfaringer, sosial informasjon og behandlingsmiljø føre til bivirkninger og redusere fordelene med symptomatisk og palliativ behandling. Uspesifikke bivirkninger av aktive legemidler (intermitterende, heterogene, doseuavhengige og upålitelig reproduserbarhet) er vanlige. Disse bivirkningene kan føre til dårlig overholdelse av behandlingsplanen (eller seponeringsplanen) som er foreskrevet av legen, noe som krever at de bytter til en annen medisin eller legger til andre medisiner for å behandle disse bivirkningene. Selv om vi trenger mer forskning for å fastslå en klar sammenheng mellom de to, kan disse uspesifikke bivirkningene være forårsaket av anti-placeboeffekten.

Det kan være nyttig å forklare bivirkningene for pasienten, samtidig som fordelene fremheves. Det kan også være nyttig å beskrive bivirkningene på en støttende måte i stedet for på en villedende måte. For eksempel kan det å forklare pasientene andelen pasienter uten bivirkninger, i stedet for andelen pasienter med bivirkninger, redusere forekomsten av disse bivirkningene.

Leger har en plikt til å innhente gyldig informert samtykke fra pasienter før de iverksetter behandling. Som en del av prosessen med informert samtykke må leger gi fullstendig informasjon for å hjelpe pasienter med å ta informerte beslutninger. Leger må tydelig og nøyaktig forklare alle potensielt farlige og klinisk signifikante bivirkninger, og informere pasienter om at alle bivirkninger bør rapporteres. Å liste opp godartede og uspesifikke bivirkninger som ikke krever legehjelp én etter én øker imidlertid sannsynligheten for at de oppstår, noe som skaper et dilemma for leger. En mulig løsning er å introdusere anti-placeboeffekten for pasienter og deretter spørre om de er villige til å lære om de godartede, uspesifikke bivirkningene av behandlingen etter å ha blitt klar over denne situasjonen. Denne metoden kalles «kontekstualisert informert samtykke» og «autorisert vurdering».

Å utforske disse problemstillingene med pasienter kan være nyttig, ettersom feilaktige oppfatninger, bekymringsfulle forventninger og negative erfaringer med tidligere medisiner kan føre til en anti-placeboeffekt. Hvilke irriterende eller farlige bivirkninger har de hatt før? Hvilke bivirkninger er de bekymret for? Hvis de for tiden lider av godartede bivirkninger, hvor stor innvirkning tror de disse bivirkningene har? Forventer de at bivirkningene vil forverres over tid? Svarene fra pasientene kan hjelpe leger med å lindre bekymringene deres om bivirkninger, noe som gjør behandlingen mer tålelig. Leger kan forsikre pasienter om at selv om bivirkninger kan være plagsomme, er de faktisk ufarlige og ikke medisinsk farlige, noe som kan lindre angsten som utløser bivirkninger. Tvert imot, hvis samhandlingen mellom pasienter og kliniske leger ikke kan lindre angsten deres, eller til og med forverre den, vil den forsterke bivirkningene. En kvalitativ gjennomgang av eksperimentelle og kliniske studier tyder på at negativ ikke-verbal atferd og likegyldige kommunikasjonsmetoder (som empatisk tale, mangel på øyekontakt med pasienter, monoton tale og ikke noe smil i ansiktet) kan fremme anti-placeboeffekten, redusere pasientens toleranse for smerte og redusere placeboeffekten. De antatte bivirkningene er ofte symptomer som tidligere ble oversett eller oversett, men som nå tilskrives medisiner. Å korrigere denne feilaktige tilskrivningen kan gjøre stoffet mer tolererbart.

Bivirkningene som rapporteres av pasienter kan uttrykkes på en ikke-verbal og skjult måte, der de uttrykker tvil, reservasjoner eller angst angående medisinen, behandlingsplanen eller legens faglige ferdigheter. Sammenlignet med å uttrykke tvil direkte til kliniske leger, er bivirkninger en mindre pinlig og lett akseptabel grunn til å seponere medisinering. I slike situasjoner kan det å avklare og åpent diskutere pasientens bekymringer bidra til å unngå situasjoner med seponering eller dårlig etterlevelse.

Forskning på placebo og anti-placeboeffekter er meningsfull i design og implementering av kliniske studier, samt tolkning av resultater. For det første, der det er mulig, bør kliniske studier inkludere intervensjonsfrie intervensjonsgrupper for å forklare forstyrrende faktorer assosiert med placebo- og anti-placeboeffekter, som gjennomsnittlig symptomregresjon. For det andre vil studiens longitudinelle design påvirke forekomsten av respons på placebo, spesielt i crossover-designet, ettersom for deltakere som fikk det aktive legemidlet først, tidligere positive erfaringer ville gi forventninger, mens deltakere som fikk placebo først ikke gjorde det. Siden det å informere pasienter om de spesifikke fordelene og bivirkningene av behandlingen kan øke forekomsten av disse fordelene og bivirkningene, er det best å opprettholde konsistens i informasjonen om fordeler og bivirkninger som gis under den informerte samtykkeprosessen på tvers av studier som studerer et spesifikt legemiddel. I en metaanalyse der informasjonen ikke oppnår konsistens, bør resultatene tolkes med forsiktighet. Det er best for forskere som samler inn data om bivirkninger å være uvitende om både behandlingsgruppen og situasjonen for bivirkninger. Når man samler inn bivirkningsdata, er en strukturert symptomliste bedre enn en åpen spørreundersøkelse.