nyheter

I dag er et kinesisk egenutviklet placebokontrollert småmolekylært legemiddel, Zenotevir, på listen. NEJM>. Denne studien, publisert etter at COVID-19-pandemien var over og epidemien har gått inn i den nye normale epidemiske fasen, avslører den kronglete kliniske forskningsprosessen for legemidlet som ble lansert under pandemien, og gir en god erfaring for nødgodkjenning av det påfølgende utbruddet av nye smittsomme sykdommer.

Sykdomsspekteret forårsaket av luftveisinfeksjoner er bredt, inkludert asymptomatisk infeksjon, symptomatisk infeksjon (milde til moderate tilfeller uten sykehusinnleggelse), alvorlig infeksjon (som krever sykehusinnleggelse) og død. Det ville vært fint om disse kliniske observasjonsdimensjonene kunne inkluderes i en klinisk studie for å evaluere fordelen av et antiviralt legemiddel, men for en stamme som blir mindre virulent i løpet av en pandemi, er det avgjørende å velge det primære kliniske fokuset og objektivt evaluere effekten av et antiviralt legemiddel.

Forskningsformålene med antivirale legemidler kan grovt sett deles inn i å redusere dødelighet, fremme forbedring av alvorlig sykdom, redusere alvorlig sykdom, forkorte varigheten av symptomer og forhindre infeksjon. På ulike stadier av epidemien varierer de valgte kliniske endepunktene ofte mye. For øyeblikket har ingen antivirale covid-19-midler vist seg å være positive for å redusere dødelighet og fremme alvorlig remisjon.

For antivirale legemidler mot COVID-19-infeksjon ble det utført kliniske studier med Nematavir/Ritonavir, henholdsvis EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) og EPIC-PEP (NCT05047601). De tre målene var å redusere alvorlig sykdom, forkorte varigheten av symptomer og forhindre infeksjon. Nematavir/ritonavir ble kun vist å redusere alvorlig sykdom med EPIC-HR, og ingen positive resultater ble oppnådd for de to sistnevnte endepunktene.

Med transformasjonen av COVID-19-epidemistammen til omikron og den betydelige økningen i vaksinasjonsraten, har forekomsten av vektoverføring i høyrisikogrupper sunket betydelig, og det er vanskelig å oppnå positive resultater ved å bruke et studiedesign som ligner på EPIC-HR med vektoverføring som endepunkt. For eksempel har NEJM publisert en sammenlignende studie av VV116 versus Nematavir/Ritonavir [2] som viser at førstnevnte ikke er verre enn sistnevnte når det gjelder tid til vedvarende klinisk bedring hos voksne med mild til moderat Covid-19 som er i faresonen for progresjon. Den første kliniske studien av VV116 brukte imidlertid vektreversering som studiens endepunkt, og med den raske utviklingen av epidemien var det vanskelig å observere det forventede antallet hendelser. Disse studiene antyder at hvordan man evaluerer den kliniske effekten av et nytt legemiddel og hvilket primært endepunkt som bør brukes som kriterium for effektvurdering har blitt viktige kliniske forskningsproblemer i tilfelle rask sykdomsutvikling, spesielt den raske reduksjonen av vektkonverteringsraten.

Nematavir/Ritonavir EPIC-SR-studien, som tok 14 COVID-19-symptomer og brukte tiden for symptomreduksjon som endepunkt, ga også negative resultater. Vi kan stille tre hypoteser: 1. Effektkriteriene er pålitelige, noe som betyr at nematavir er ineffektivt i å forbedre de kliniske symptomene på COVID-19; 2. Legemidlene er effektive, men effektstandardene er upålitelige; 3. Effektstandarden er ikke pålitelig, og legemidlet er også ineffektivt i denne indikasjonen.

Etter hvert som Kinas uavhengig innovative antivirale Covid-19-legemidler går fra laboratorie- til klinisk studiefase, står vi overfor et viktig problem – mangelen på kriterier for evaluering av klinisk effekt. Det er velkjent at alle viktige aspekter ved design av kliniske studier er korrekte, og det er mulig å bevise effekten av et legemiddel. Hvordan man tenker på disse negative resultatene avgjør om Kinas uavhengige innovative legemidler kan lykkes.

Hvis tidspunktet for forsvinning av Covid-19-symptomer ikke er et passende endepunkt for evaluering av anti-SARS-CoV-2-legemidler, betyr det at Kinas uavhengige innovative legemidler bare kan fortsette å evaluere og redusere vekten for å bevise deres effekt, og denne veien for forskning og utvikling vil bli fullført etter at pandemien raskt fullfører global infeksjon og flokkimmunitet gradvis er etablert. Vinduet for å oppnå kliniske forskningsmål med lett vekt som primært endepunkt er i ferd med å lukkes.

Den 18. januar 2023 ble den kliniske fase 2-3-studien av behandling av mild til moderat ny koronavirusinfeksjon med Cenotevir, utført av Cao Bin et al., publisert i New England Journal of Medicine (NEJM) [3]. Forskningen deres viser visdom i hvordan man kan overvinne mangelen på kriterier for å evaluere effekten av antivirale legemidler mot COVID-19 i kliniske studier.

Denne kliniske studien, registrert på clinicaltrials.gov 8. august 2021 (NCT05506176), er den første placebokontrollerte fase 3-studien av et innovativt kinesisk anti-COVID-19-legemiddel. I denne dobbeltblinde, randomiserte, placebokontrollerte fase 2-3-studien ble pasienter med mild til moderat COVID-19 innen 3 dager etter debut tilfeldig tildelt 1:1 til enten oral senotovir/ritonavir (750 mg/100 mg) to ganger daglig eller placebo i 5 dager. Det primære effektendepunktet var varigheten av vedvarende bedring av de 11 kjernesymptomene, dvs. at symptomgjenoppretting varte i 2 dager uten rebound.

Fra denne artikkelen kan vi finne et nytt endepunkt for de «11 kjernesymptomene» ved mild mild sykdom. Forskerne brukte ikke de 14 COVID-19-symptomene fra den kliniske studien EPIC-SR, og de brukte heller ikke vektoverføring som primært endepunkt.

Totalt 1208 pasienter ble registrert, hvorav 603 ble tildelt senotevir-behandlingsgruppen og 605 placebo-behandlingsgruppen. Resultatene av studien viste at blant MIT-1-pasienter som fikk medikamentell behandling innen 72 timer etter debut, var varigheten av bedring av COVID-19-symptomer i senotevir-gruppen betydelig kortere enn i placebogruppen (180,1 timer [95 % KI, 162,1–201,6] vs. 216,0 timer [95 % KI, 203,4–228,1]; Median forskjell, −35,8 timer [95 % KI, −60,1 til −12,4]; P=0,006). På dag 5 av registreringen var reduksjonen i virusmengde fra baseline større i senotevir-gruppen enn i placebogruppen (gjennomsnittlig forskjell [±SE], −1,51 ± 0,14 log10 kopier/ml; 95 % KI, −1,79 til −1,24). I tillegg antydet studiens resultater i alle sekundære endepunkter og undergruppepopulasjonsanalyse at zenotevir kunne forkorte varigheten av symptomer hos COVID-19-pasienter. Disse resultatene indikerer fullt ut at Cenotevir har en betydelig fordel i denne indikasjonen.

Det som er svært verdifullt med denne studien er at den bruker et nytt kriterium for å evaluere effekt. Vi kan se fra vedlegget til artikkelen at forfatterne brukte betydelig tid på å demonstrere påliteligheten til dette effektmålet, inkludert konsistensen av gjentatte målinger av 11 kjernesymptomer, og dets assosiasjon med 14 symptomer. Sårbare befolkningsgrupper, spesielt de med underliggende medisinske tilstander og de som er overvektige, drar større nytte av studien. Dette bekrefter studiens pålitelighet fra mange vinkler, og indikerer også at Cenotevir har gått fra forskningsverdi til klinisk verdi. Publiseringen av resultatene fra denne studien lar oss se hvor vellykket kinesiske forskere har vært med å kreativt løse internasjonalt anerkjente problemer. Med utviklingen av innovative legemidler i landet vårt, vil vi uunngåelig møte flere lignende problemer med design av kliniske studier som må løses i fremtiden.