nyheter

Jobben med å lage en vaksine blir ofte beskrevet som utakknemlig. Med ordene til Bill Foege, en av verdens største folkehelseleger: «Ingen vil takke deg for at du reddet dem fra en sykdom de aldri visste de hadde.»

Men leger innen folkehelse hevder at avkastningen på investeringen er ekstremt høy fordi vaksiner forhindrer død og uførhet, spesielt for barn. Så hvorfor lager vi ikke vaksiner for flere sykdommer som kan forebygges med vaksine? Årsaken er at vaksiner må være effektive og trygge slik at de kan brukes på friske mennesker, noe som gjør prosessen med vaksineutvikling lang og vanskelig.

Før 2020 var gjennomsnittstiden fra unnfangelse til lisensiering av vaksiner 10 til 15 år, med den korteste tiden fire år (kusmavaksine). Å utvikle en COVID-19-vaksine på 11 måneder er derfor en ekstraordinær bragd, muliggjort av årevis med grunnleggende forskning på nye vaksineplattformer, mest fremtredende mRNA. Blant dem er bidragene fra Drew Weissman og Dr. Katalin Kariko, mottakere av Lasker Clinical Medical Research Award 2021, spesielt viktige.

Prinsippet bak nukleinsyrevaksiner er forankret i Watson og Cricks sentrale lov om at DNA transkriberes til mRNA, og mRNA oversettes til proteiner. For nesten 30 år siden ble det vist at introduksjon av DNA eller mRNA i en celle eller en hvilken som helst levende organisme ville uttrykke proteiner bestemt av nukleinsyresekvenser. Kort tid etter ble nukleinsyrevaksinekonseptet validert etter at proteiner uttrykt av eksogent DNA viste seg å indusere en beskyttende immunrespons. Imidlertid har anvendelser av DNA-vaksiner i den virkelige verden vært begrenset, først på grunn av sikkerhetsbekymringer knyttet til integrering av DNA i det menneskelige genomet, og senere på grunn av vanskeligheten med å skalere opp effektiv levering av DNA inn i kjernen.

I motsetning til dette ser mRNA ut til å være lettere å manipulere, selv om det er utsatt for hydrolyse, fordi mRNA fungerer i cytoplasmaet og derfor ikke trenger å levere nukleinsyrer inn i kjernen. Tiår med grunnforskning av Weissman og Kariko, først i sitt eget laboratorium og senere etter lisensiering til to bioteknologiselskaper (Moderna og BioNTech), førte til at en mRNA-vaksine ble en realitet. Hva var nøkkelen til suksessen deres?

De overvant flere hindringer. mRNA gjenkjennes av mønstergjenkjenningsreseptorer i det medfødte immunsystemet (FIG. 1), inkludert medlemmer av Toll-lignende reseptorfamilien (TLR3 og TLR7/8, som registrerer henholdsvis dobbelttrådet og enkelttrådet RNA), og retinsyre induserer gen I-proteinsignalveien (RIG-1), som igjen induserer betennelse og celledød (RIG-1 er en cytoplasmatisk mønstergjenkjenningsreseptor som gjenkjenner kort dobbelttrådet RNA og aktiverer type I-interferon, og aktiverer dermed det adaptive immunsystemet). Dermed kan injeksjon av mRNA i dyr forårsake sjokk, noe som tyder på at mengden mRNA som kan brukes hos mennesker kan være begrenset for å unngå uakseptable bivirkninger.

For å utforske måter å redusere betennelse på, satte Weissman og Kariko seg fore å forstå hvordan mønstergjenkjenningsreseptorer skiller mellom patogenavledet RNA og sitt eget RNA. De observerte at mange intracellulære RNA-er, som rike ribosomale RNA-er, var sterkt modifiserte og spekulerte i at disse modifikasjonene tillot at deres egne RNA-er unnslapp immunforsvarets gjenkjenning.

Et viktig gjennombrudd kom da Weissman og Kariko demonstrerte at modifisering av mRNA med pseudouridin i stedet for ouridin reduserte immunaktivering samtidig som evnen til å kode for proteiner beholdtes. Denne modifikasjonen øker proteinproduksjonen, opptil 1000 ganger høyere enn for umodifisert mRNA, fordi det modifiserte mRNAet unnslipper gjenkjenning av proteinkinase R (en sensor som gjenkjenner RNA og deretter fosforylerer og aktiverer translasjonsinitieringsfaktoren eIF-2α, og dermed stopper proteintranslasjon). Pseudouridinmodifisert mRNA er ryggraden i lisensierte mRNA-vaksiner utviklet av Moderna og Pfizer-Biontech.

Det endelige gjennombruddet var å finne den beste måten å pakke mRNA uten hydrolyse og den beste måten å levere det inn i cytoplasmaet. Flere mRNA-formuleringer har blitt testet i en rekke vaksiner mot andre virus. I 2017 viste kliniske bevis fra slike studier at innkapsling og levering av mRNA-vaksiner med lipidnanopartikler forbedret immunogenisiteten samtidig som en håndterbar sikkerhetsprofil ble opprettholdt.

Støttende dyrestudier har vist at lipid-nanopartikler retter seg mot antigenpresenterende celler i drenerende lymfeknuter og hjelper responsen ved å indusere aktivering av spesifikke typer follikulære CD4-hjelper-T-celler. Disse T-cellene kan øke antistoffproduksjonen, antallet langlivede plasmaceller og graden av moden B-cellerespons. De to for tiden godkjente COVID-19 mRNA-vaksinene bruker begge lipid-nanopartikkelformuleringer.

Heldigvis ble disse fremskrittene innen grunnforskning gjort før pandemien, noe som gjorde det mulig for farmasøytiske selskaper å bygge videre på suksessen. mRNA-vaksiner er trygge, effektive og masseproduseres. Mer enn 1 milliard doser mRNA-vaksine har blitt administrert, og å skalere opp produksjonen til 2–4 milliarder doser i 2021 og 2022 vil være avgjørende for den globale kampen mot COVID-19. Dessverre er det betydelig ulikhet i tilgangen til disse livreddende verktøyene, med mRNA-vaksiner som for tiden administreres hovedsakelig i høyinntektsland. Og inntil vaksineproduksjonen når sitt maksimum, vil ulikheten vedvare.

Mer generelt sett lover mRNA en ny daggry innen vaksinologi, og gir oss muligheten til å forebygge andre smittsomme sykdommer, som å forbedre influensavaksiner og utvikle vaksiner for sykdommer som malaria, hiv og tuberkulose som dreper et stort antall pasienter og er relativt ineffektive med konvensjonelle metoder. Sykdommer som kreft, som tidligere ble ansett som vanskelige å håndtere på grunn av den lave sannsynligheten for vaksineutvikling og behovet for personlige vaksiner, kan nå vurderes for utvikling av vaksiner. mRNA handler ikke bare om vaksiner. Milliarder av doser med mRNA vi har injisert i pasienter til dags dato har bevist sin sikkerhet, og banet vei for andre RNA-terapier som proteinerstatning, RNA-interferens og genredigering med CRISPR-Cas (regulære klynger av mellomliggende korte palindromiske gjentakelser og tilhørende Cas-endonukleaser). RNA-revolusjonen hadde så vidt begynt.

Weissman og Karikos vitenskapelige prestasjoner har reddet millioner av liv, og Karikos karrierereise er i bevegelse, ikke fordi den er unik, men fordi den er universell. Hun var en vanlige borger fra et østeuropeisk land, og immigrerte til USA for å forfølge sine vitenskapelige drømmer, bare for å slite med det amerikanske fastansettelsessystemet, år med usikker forskningsfinansiering og en degradering. Hun gikk til og med med på å ta et lønnskutt for å holde laboratoriet i gang og fortsette forskningen sin. Karikos vitenskapelige reise har vært en vanskelig en, en som mange kvinner, innvandrere og minoriteter som jobber i akademia kjenner til. Hvis du noen gang har vært heldig nok til å møte Dr. Kariko, legemliggjør hun betydningen av ydmykhet; det kan være vanskelighetene fra fortiden hennes som holder henne jordet.

Weissman og Karikos harde arbeid og store prestasjoner representerer alle aspekter av den vitenskapelige prosessen. Ingen skritt, ingen mil. Arbeidet deres er langt og hardt, og krever utholdenhet, visdom og visjon. Selv om vi ikke må glemme at mange mennesker rundt om i verden fortsatt ikke har tilgang til vaksiner, er de av oss som er heldige nok til å bli vaksinert mot COVID-19 takknemlige for de beskyttende fordelene vaksiner gir. Gratulerer til to grunnleggende forskere hvis enestående arbeid har gjort mRNA-vaksiner til virkelighet. Jeg slutter meg til mange andre i å uttrykke min endeløse takknemlighet til dem.