nyheter

Blandet hyperlipidemi er karakterisert av forhøyede plasmanivåer av lavdensitetslipoproteiner (LDL) og triglyseridrike lipoproteiner, noe som fører til økt risiko for aterosklerotisk hjerte- og karsykdom i denne pasientgruppen.
ANGPTL3 hemmer lipoproteinlipase og endosepiase, samt leveropptak av triglyseridrike lipoproteiner. Bærere av den ANGPTL3-inaktiverte varianten hadde lavere nivåer av triglyserider, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol og ikke-HDL-kolesterol, samt lavere risiko for aterosklerotisk hjerte- og karsykdom. zodasiran er et lite interfererende RNA (RNAi)-legemiddel som retter seg mot ANGPTL3-ekspresjon i leveren.

Blandet hyperlipidemi refererer til forhøyede nivåer av lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) og triglyseridrike lipoproteiner. Triglyseridrike lipoproteiner (inkludert kylomikroner, lipoproteiner med svært lav tetthet (VLDL) og restkolesterol) spiller en viktig rolle i utviklingen av aterosklerotisk sykdom. Det finnes ingen effektiv behandling for blandet hyperlipidemi.
Bates er kjent for å redusere triglyseridnivåer (TG), men reduksjonen er begrenset. Samtidig har TG-senkende legemidler, inkludert Bates (som eikosapentaeneddiksyre osv.), ingen signifikant effekt på risikoen for aterosklerotisk sykdom forårsaket av forhøyede restkolesterolnivåer. I tillegg har tidligere studier på pasienter som allerede tar statiner vist at kombinasjons-TG-senkende legemidler ikke reduserer risikoen for kardiovaskulære hendelser. Disse faktorene gjør behandlingen av blandet hyperlipidemi svært vanskelig.
ANGPTL3 (angiopoietinlignende protein 3) regulerer lipider og lipoproteinmetabolisme, inkludert TG og ikke-høydensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C), ved reversibelt å hemme lipoproteinlipase, endosepiase og lavdensitetslipoprotein (LDL)-reseptoravhengig hepatisk lipoproteinopptak. Det har blitt funnet at ANGPTL3-inaktiveringsvarianten fører til økt lipoproteinlipase- og endosepiaseaktivitet, som igjen fører til lave plasmalipoproteinnivåer i de fleste tilfeller. Disse inkluderer triglyseridrike lipoproteiner (dvs. kylomikroner, restkolesterol, VLDL, mediumdensitetslipoprotein [IDL]), LDL, høydensitetslipoprotein (HDL), lipoprotein (a) og deres kolesterolkomponenter. Heterozygote personer som bærer denne varianten har en omtrent 40 % redusert risiko for aterosklerotisk sykdom, og ingen negativ klinisk fenotype er funnet. ANGPTL3 uttrykkes i leveren, og gensilencingterapier som retter seg mot mRNA-en, kjent som små interfererende RNA (siRNA)-legemidler, er en lovende hybridbehandling for hyperlipidemi.
Den 12. september 2024 publiserte New England Journal of Medicine (NEJM) en ARCHES 2-studie som bekreftet at siRNA-legemidlet zodasiran signifikant reduserte TG-nivåer hos pasienter med blandet hyperlipidemi [1]. ARCHES-2 er en dobbeltblind, placebokontrollert, fase 2b-studie med utforskning av doseintervallet. Totalt 204 pasienter med blandet hyperlipidemi (fastende TG-nivåer 150–499 mg/dl, LDL-C-nivåer ³70 mg/dl eller ikke-HDL-C-nivåer ³100 mg/dl) ble inkludert. De ble delt inn i en zodasiran 50 mg-gruppe, en 100 mg-gruppe, en 200 mg-gruppe og en placebokontrollgruppe. Pasientene fikk subkutane injeksjoner i uke 1 og 12, og fikk oppfølgingsprofylakse frem til uke 36.
Det primære endepunktet var prosentvis endring i TG fra baseline til uke 24. Studien fant at TG-nivåene i zodasiran-gruppen var signifikant redusert på en doseavhengig måte innen uke 24 (TG-nivåene i hver dosegruppe var redusert med henholdsvis 51, 57 og 63 prosentpoeng sammenlignet med placebogruppen) (P < 0,001 for alle sammenligninger). ANGPTL3 sank også med henholdsvis 54 prosentpoeng, 70 prosentpoeng og 74 prosentpoeng. Ikke-HDL-c-nivåer sank med 29 prosentpoeng, 29 prosentpoeng og 36 prosentpoeng, apolipoprotein B-nivåene sank med 19 prosentpoeng, 15 prosentpoeng og 22 prosentpoeng, og LDL-C-nivåene sank med henholdsvis 16 prosentpoeng, 14 prosentpoeng og 20 prosentpoeng, og disse resultatene vedvarte til den 36. uken. I uke 24 ble zodasiran
Hos 88 % av pasientene i 200 mg-gruppen hadde fastende triglycerider falt til normalområdet.

Røde piler på dag 1 og 12 indikerer administrering av zodasiran eller placebo.

Fastende TG-nivåer sank til normalt i uke 24 (150
mg/dl eller mindre)
Hver søyle representerer én pasient.

Studien observerte også at zotasiran var trygt i alle doseringsgrupper, med bare 2 pasienter som avbrøt studien på grunn av bivirkninger (1 i placebogruppen og 1 i 100 mg zotasiran-gruppen). Alle alvorlige bivirkninger i zotasiran-gruppen var bedre ved studiens slutt, og det var ett dødsfall i placebogruppen. Den eneste bivirkningen som ga grunn til bekymring var en økning i HBA1c i 200 mg zotasiran-gruppen sammenlignet med placebo (gjennomsnittlig endring fra baseline til uke 24 [±SD], 0,38 ± 0,66 % vs. -0,03 ± 0,88 % hos pasienter med eksisterende diabetes). Pasienter uten diabetes var 0,12 ± 0,19 % vs. -0,03 ± 0,19 %).
Spesielt ble nesten alle pasientene i studien (96 %) behandlet med statiner (hvorav 37 % var høydose statiner), 1 % ble behandlet med en proproteinkonverterende enzym-subtilysin 9-hemmer (PCSK9i), og 21 % ble behandlet med fibrater. Derfor oppnådde tillegg av zodasiran basert på dagens konvensjonelle behandlingsregime fortsatt betydelige lipidsenkende effekter, noe som gir et nytt regime for behandling av blandet hyperlipidemi i fremtiden.
I uke 24 reduserte den maksimale dosen på 200 mg zotasiran i studien restkolesterolnivåer med 34,4 mg/dl sammenlignet med placebo. Basert på nåværende modeller forventes denne reduksjonen å redusere større kardiale bivirkninger med 20 prosent. Zodasiran har potensial til å bli brukt som monoterapi for alle lipoproteinkomponenter for å redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser hos pasienter. Ytterligere forskning er derfor nødvendig for å bestemme potensialet til dette legemidlet i å redusere risikoen for aterosklerotisk sykdom.
Fase 2b-studien, dobbeltblindet, randomisert, placebokontrollert MUIR, publisert samtidig i NEJM, brukte et annet siRNA-legemiddel, plozasiran, for å behandle blandet hyperlipidemi [2]. plozasiran er utviklet for å redusere uttrykket av APOC3, genet som koder for apolipoprotein C3 (APOC3), en regulator av TG-metabolisme, i leveren, og dermed redusere TG og restkolesterolnivåer. Reduksjonene i TG og restkolesterolnivåer observert i studien var lik de som ble funnet i ARCHES-2-studien. Derfor spekuleres det i at hos pasienter med blandet hyperlipidemi har de to legemidlene lignende effekter i å redusere nivået av triglyseridrikt lipoprotein og restkolesterol.
Resultatene fra de to siRNA-studiene viser at dette er en svært lovende klasse legemidler som vil gi nye alternativer for behandling av blandet hyperlipidemi og forbedre kardiovaskulære utfall hos pasienter.