nyheter

Selv om det er relativt sjeldent, er den totale forekomsten av lysosomal lagring omtrent 1 av hver 5000 levendefødte. I tillegg påvirker 70 % av de nesten 70 kjente lysosomale lagringsforstyrrelsene sentralnervesystemet. Disse enkeltgenforstyrrelsene forårsaker lysosomal dysfunksjon, noe som resulterer i metabolsk ustabilitet, dysregulering av pattedyrs målprotein rapamycin (mTOR, som normalt hemmer betennelse), svekket autofagi og nervecelledød. Flere terapier som retter seg mot de underliggende patologiske mekanismene for lysosomal lagringssykdom, er godkjent eller under utvikling, inkludert enzymerstatningsterapi, substratreduksjonsterapi, molekylær chaperonterapi, genterapi, genredigering og nevrobeskyttende terapi.

Niemann-pick sykdom type C er en lysosomal lagringsforstyrrelse i kolesteroltransport forårsaket av bialleliske mutasjoner i enten NPC1 (95 %) eller NPC2 (5 %). Symptomene på type C av Niemann-Pick sykdom inkluderer rask, dødelig nevrologisk nedgang i spedbarnsalderen, mens de sene formene med juvenil, juvenil og voksen debut inkluderer splenomegali, supranukleær blikkparalyse og cerebellar ataksi, dysartikulasjoni og progressiv demens.

I denne utgaven av tidsskriftet rapporterer Bremova-Ertl et al. resultatene av en dobbeltblind, placebokontrollert, crossover-studie. Studien brukte et potensielt nevrobeskyttende middel, aminosyreanalogen N-acetyl-L-leucin (NALL), for å behandle Niemann-Picks sykdom type C. De rekrutterte 60 symptomatiske ungdoms- og voksne pasienter, og resultatene viste signifikant forbedring i totalskåren (primært endepunkt) på Ataxia Assessment and Rating Scale.

De kliniske studiene av N-acetyl-DL-leucin (Tanganil), et racemisk stoff av NALL og n-acetyl-D-leucin, ser i stor grad ut til å være drevet av erfaring: virkningsmekanismen er ikke klart klarlagt. N-acetyl-dl-leucin har vært godkjent for behandling av akutt vertigo siden 1950-tallet. Dyremodeller antyder at legemidlet virker ved å rebalansere overpolariseringen og depolariseringen av mediale vestibulære nevroner. Deretter rapporterte Strupp et al. resultatene av en korttidsstudie der de observerte forbedringer i symptomer hos 13 pasienter med degenerativ cerebellar ataksi av ulike etiologier, funn som gjenopplivet interessen for å se på legemidlet igjen.

Mekanismen som n-acetyl-DL-leucin forbedrer nervefunksjonen gjennom er ennå ikke klar, men funnene i to musemodeller, en av Niemann-Picks sykdom type C og den andre av GM2 gangliosid-lagringsforstyrrelse variant O (Sandhoffs sykdom), en annen nevrodegenerativ lysosomal sykdom, har ført til at oppmerksomheten vendes mot NALL. Mer spesifikt ble overlevelsen til Npc1-/- mus behandlet med n-acetyl-DL-leucin eller NALL (L-enantiomerer) forbedret, mens overlevelsen til mus behandlet med n-acetyl-D-leucin (D-enantiomerer) ikke ble det, noe som tyder på at NALL er den aktive formen av legemidlet. I en lignende studie av GM2 gangliosid-lagringsforstyrrelse variant O (Hexb-/-) resulterte n-acetyl-DL-leucin i en beskjeden, men betydelig forlengelse av levetiden hos mus.

For å utforske virkningsmekanismen til n-acetyl-DL-leucin, undersøkte forskerne leucins metabolske vei ved å måle metabolitter i lillehjernen hos de mutante dyrene. I en variant O-modell av GM2 gangliosidlagringsforstyrrelse normaliserer n-acetyl-DL-leucin glukose- og glutamatmetabolismen, øker autofagi og øker nivåene av superoksiddismutase (en aktiv oksygenfjerner). I C-modellen av Niemann-Picks sykdom ble det observert endringer i glukose- og antioksidantmetabolisme og forbedringer i mitokondriell energimetabolisme. Selv om L-leucin er en potent mTOR-aktivator, var det ingen endring i nivået eller fosforyleringen av mTOR etter behandling med n-acetyl-DL-leucin eller dens enantiomerer i noen av musemodellene.

Den nevrobeskyttende effekten av NALL er observert i en musemodell av hjerneskade indusert av kortikal impingement. Disse effektene inkluderer senking av nevroinflammatoriske markører, reduksjon av kortikal celledød og forbedring av autofagifluks. Etter NALL-behandling ble de motoriske og kognitive funksjonene til de skadde musene gjenopprettet, og lesjonsstørrelsen ble redusert.

Den inflammatoriske responsen i sentralnervesystemet er kjennetegnet på de fleste nevrodegenerative lysosomale lagringsforstyrrelser. Hvis nevroinflammasjon kan reduseres med NALL-behandling, kan de kliniske symptomene på mange, om ikke alle, nevrodegenerative lysosomale lagringsforstyrrelser forbedres. Som denne studien viser, forventes NALL også å ha synergier med andre terapier for lysosomal lagringssykdom.

Mange lysosomale lagringsforstyrrelser er også assosiert med cerebellar ataksi. Ifølge en internasjonal studie som involverte barn og voksne med GM2-gangliosidlagringsforstyrrelser (Tay-Sachs sykdom og Sandhoff sykdom), ble ataksi redusert og finmotorisk koordinasjon forbedret etter NALL-behandling. Imidlertid viste en stor, multisenter, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie at n-acetyl-DL-leucin ikke var klinisk effektivt hos pasienter med blandet (arvet, ikke-arvet og uforklarlig) cerebellar ataksi. Dette funnet tyder på at effekt kanskje bare observeres i studier som involverer pasienter med arvelig cerebellar ataksi og de tilhørende virkningsmekanismene som er analysert. I tillegg, fordi NALL reduserer nevroinflammasjon, noe som kan føre til traumatisk hjerneskade, kan studier av NALL for behandling av traumatisk hjerneskade vurderes.