nyheter

Lungetransplantasjon er den aksepterte behandlingen for avansert lungesykdom. I løpet av de siste tiårene har lungetransplantasjon gjort bemerkelsesverdige fremskritt innen screening og evaluering av transplantasjonsmottakere, utvelgelse, bevaring og allokering av donorlunger, kirurgiske teknikker, postoperativ behandling, komplikasjonsbehandling og immunsuppresjon.

På over 60 år har lungetransplantasjon utviklet seg fra en eksperimentell behandling til den aksepterte standardbehandlingen for livstruende lungesykdom. Til tross for vanlige problemer som primær transplantatdysfunksjon, kronisk transplantatlungedysfunksjon (CLAD), økt risiko for opportunistiske infeksjoner, kreft og kroniske helseproblemer relatert til immunsuppresjon, er det lovende resultater for å forbedre pasienters overlevelse og livskvalitet gjennom valg av riktig mottaker. Selv om lungetransplantasjoner blir mer vanlige over hele verden, holder antallet operasjoner fortsatt ikke tritt med den økende etterspørselen. Denne gjennomgangen fokuserer på nåværende status og nylige fremskritt innen lungetransplantasjon, samt fremtidige muligheter for effektiv implementering av denne utfordrende, men potensielt livsforandrende behandlingen.

Evaluering og utvelgelse av potensielle mottakere
Fordi egnede donorlunger er relativt få, er transplantasjonssentre etisk pålagt å tildele donororganer til potensielle mottakere som mest sannsynlig vil oppnå netto fordel av transplantasjon. Den tradisjonelle definisjonen av slike potensielle mottakere er at de har en estimert risiko på over 50 % for å dø av lungesykdom innen 2 år og en sjanse på over 80 % for å overleve 5 år etter transplantasjon, forutsatt at de transplanterte lungene er fullt funksjonelle. De vanligste indikasjonene for lungetransplantasjon er lungefibrose, kronisk obstruktiv lungesykdom, lungekarsykdom og cystisk fibrose. Pasienter henvises basert på redusert lungefunksjon, redusert fysisk funksjon og sykdomsprogresjon til tross for maksimal bruk av medisiner og kirurgiske behandlinger. Andre sykdomsspesifikke kriterier vurderes også. Prognostiske utfordringer støtter tidlige henvisningsstrategier som gir bedre risiko-nytte-rådgivning for å forbedre informert delt beslutningstaking og muligheten til å endre potensielle barrierer for vellykkede transplantasjonsresultater. Det tverrfaglige teamet vil vurdere behovet for lungetransplantasjon og pasientens risiko for komplikasjoner etter transplantasjon på grunn av bruk av immunsuppressive midler, for eksempel risikoen for potensielt livstruende infeksjoner. Screening for ekstrapulmonal organdysfunksjon, fysisk form, mental helse, systemisk immunitet og kreft er kritisk. Spesifikke vurderinger av koronar- og hjernearterier, nyrefunksjon, beinhelse, spiserørsfunksjon, psykososial kapasitet og sosial støtte er kritiske, samtidig som det tas hensyn til åpenhet for å unngå ulikheter i avgjørelsen av egnethet for transplantasjon.

Flere risikofaktorer er mer skadelige enn enkeltstående risikofaktorer. Tradisjonelle barrierer for transplantasjon inkluderer høy alder, fedme, en historie med kreft, kritisk sykdom og samtidig systemisk sykdom, men disse faktorene har nylig blitt utfordret. Alderen på mottakerne øker jevnt og trutt, og innen 2021 vil 34 % av mottakerne i USA være eldre enn 65 år, noe som indikerer en økende vekt på biologisk alder fremfor kronologisk alder. Nå, i tillegg til seks minutters gangavstand, er det ofte en mer formell vurdering av skrøpelighet, med fokus på fysiske reserver og forventede responser på stressfaktorer. Skrøpelighet er forbundet med dårlige resultater etter lungetransplantasjon, og skrøpelighet er vanligvis forbundet med kroppssammensetning. Metoder for å beregne fedme og kroppssammensetning fortsetter å utvikle seg, med mindre fokus på BMI og mer på fettinnhold og muskelmasse. Verktøy som lover å kvantifisere vakling, oligomyose og motstandskraft blir utviklet for bedre å forutsi evnen til å komme seg etter lungetransplantasjon. Med preoperativ lungerehabilitering er det mulig å endre kroppssammensetning og svekkelse, og dermed forbedre resultatene.

Ved akutt kritisk sykdom er det spesielt utfordrende å bestemme omfanget av svekkelse og evnen til å komme seg. Transplantasjoner hos pasienter som får mekanisk ventilasjon var tidligere sjeldne, men blir nå mer vanlige. I tillegg har bruken av ekstrakorporal livsstøtte som en overgangsbehandling før transplantasjon økt de siste årene. Fremskritt innen teknologi og vaskulær tilgang har gjort det mulig for bevisste, nøye utvalgte pasienter som gjennomgår ekstrakorporal livsstøtte å delta i informerte samtykkeprosedyrer og fysisk rehabilitering, og oppnå resultater etter transplantasjon som ligner på de hos pasienter som ikke trengte ekstrakorporal livsstøtte før transplantasjon.
Samtidig systemisk sykdom ble tidligere ansett som en absolutt kontraindikasjon, men dens innvirkning på resultater etter transplantasjon må nå vurderes spesifikt. Gitt at transplantasjonsrelatert immunsuppresjon øker sannsynligheten for tilbakefall av kreft, understreket tidligere retningslinjer for eksisterende maligniteter kravet om at pasienter må være kreftfrie i fem år før de settes på venteliste for transplantasjon. Etter hvert som kreftbehandlinger blir mer effektive, anbefales det imidlertid nå å vurdere sannsynligheten for tilbakefall av kreft på pasientspesifikk basis. Systemisk autoimmun sykdom har tradisjonelt blitt ansett som kontraindisert, et syn som er problematisk fordi avansert lungesykdom har en tendens til å begrense forventet levealder for slike pasienter. De nye retningslinjene anbefaler at lungetransplantasjon bør innledes av mer målrettet sykdomsvurdering og behandling for å redusere sykdomsmanifestasjoner som kan påvirke resultatene negativt, for eksempel spiserørsproblemer forbundet med sklerodermi.
Sirkulerende antistoffer mot spesifikke HLA-underklasser kan gjøre noen potensielle mottakere allergiske mot spesifikke donororganer, noe som resulterer i lengre ventetider, redusert sannsynlighet for transplantasjon, akutt organavstøtning og økt risiko for CLAD. Noen transplantasjoner mellom kandidatmottakerantistoffer og donortyper har imidlertid oppnådd lignende resultater med preoperative desensibiliseringsregimer, inkludert plasmautveksling, intravenøs immunglobulin og anti-B-cellebehandling.

Utvalg og anvendelse av donorlunge
Organdonasjon er en altruistisk handling. Å innhente samtykke fra donor og respektere deres autonomi er de viktigste etiske faktorene. Donorlunger kan bli skadet av brysttraumer, HLR, aspirasjon, emboli, respiratorrelatert skade eller infeksjon, eller nevrogen skade, så mange donorlunger er ikke egnet for transplantasjon. ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation)
Lungetransplantasjon definerer generelt aksepterte donorkriterier, som varierer fra transplantasjonssenter til transplantasjonssenter. Faktisk oppfyller svært få donorer de "ideelle" kriteriene for lungedonasjon (figur 2). Økt utnyttelse av donorlunger er oppnådd gjennom mykgjøring av donorkriterier (dvs. donorer som ikke oppfyller konvensjonelle ideelle standarder), nøye evaluering, aktiv donoromsorg og in vitro-evaluering (figur 2). En historie med aktiv røyking hos donoren er en risikofaktor for primær transplantatdysfunksjon hos mottakeren, men risikoen for død ved bruk av slike organer er begrenset og bør veies mot dødelighetskonsekvensene av lang ventetid på en donorlunge fra en aldri-røyker. Bruk av lunger fra eldre (eldre enn 70 år) donorer som har blitt nøye utvalgt og ikke har andre risikofaktorer, kan oppnå lignende overlevelses- og lungefunksjonsresultater for mottakeren som de fra yngre donorer.

Riktig behandling av flere organdonorer og vurdering av mulig lungedonasjon er avgjørende for å sikre at donorlunger har høy sannsynlighet for å være egnet for transplantasjon. Selv om få av lungene som tilbys i dag oppfyller den tradisjonelle definisjonen av en ideell donorlunge, kan det å lempe på kriteriene utover disse tradisjonelle kriteriene føre til vellykket utnyttelse av organer uten at det går utover resultatene. Standardiserte metoder for lungebevaring bidrar til å beskytte organets integritet før det implanteres i mottakeren. Organer kan transporteres til transplantasjonsfasiliteter under forskjellige forhold, for eksempel kryostatisk bevaring eller mekanisk perfusjon ved hypotermi eller normal kroppstemperatur. Lunger som ikke anses som egnet for umiddelbar transplantasjon, kan evalueres ytterligere objektivt og kan behandles med in vitro lungeperfusjon (EVLP) eller bevares i lengre perioder for å overvinne organisatoriske barrierer for transplantasjon. Type lungetransplantasjon, prosedyre og intraoperativ støtte avhenger av pasientens behov og kirurgens erfaring og preferanser. For potensielle lungetransplantasjonsmottakere hvis sykdom forverres dramatisk mens de venter på en transplantasjon, kan ekstrakorporal livsstøtte vurderes som en overgangsbehandling før transplantasjon. Tidlige postoperative komplikasjoner kan omfatte blødning, obstruksjon av luftveier eller vaskulær anastomose, og sårinfeksjon. Skade på frenisk nerve eller vagusnerve i brystet kan føre til andre komplikasjoner, som påvirker henholdsvis diafragmafunksjonen og magetømmingen. Donorlungen kan ha tidlig akutt lungeskade etter implantasjon og reperfusjon, dvs. primær transplantatdysfunksjon. Det er meningsfullt å klassifisere og behandle alvorlighetsgraden av primær transplantatdysfunksjon, som er forbundet med høy risiko for tidlig død. Fordi potensiell donorlungeskade oppstår innen timer etter den første hjerneskaden, bør lungebehandlingen omfatte riktig ventilasjon, alveolær reekspansjon, bronkoskopi og aspirasjon og lavage (for prøvetaking av kulturer), pasientens væskehåndtering og justering av brystposisjon. ABO står for blodgruppe A, B, AB og O, CVP står for sentralt venetrykk, DCD står for lungedonor fra hjertedød, ECMO står for ekstrakorporeal membranoksygenering, EVLW står for ekstravaskulært pulmonalt vann, PaO2/FiO2 står for forholdet mellom arterielt partialtrykk oksygen og inhalert oksygenkonsentrasjon, og PEEP står for positivt endeekspiratorisk trykk. PiCCO representerer hjertets minuttvolum for pulsindeksbølgeformen.
I noen land har bruken av kontrollert donorlunge (DCD) økt til 30–40 % hos pasienter med hjertedød, og lignende rater for akutt organavstøtning, CLAD og overlevelse har blitt oppnådd. Tradisjonelt bør organer fra smittsomme virusinfiserte donorer unngås for transplantasjon til uinfiserte mottakere. I de senere år har imidlertid antivirale legemidler som virker direkte mot hepatitt C-viruset (HCV) gjort det mulig å transplantere HCV-positive donorlunger trygt til HCV-negative mottakere. På samme måte kan humant immunsviktvirus (HIV)-positive donorlunger transplanteres til HIV-positive mottakere, og hepatitt B-virus (HBV)-positive donorlunger kan transplanteres til mottakere som er vaksinert mot HBV og de som er immune. Det har vært rapporter om lungetransplantasjoner fra aktive eller tidligere SARS-CoV-2-infiserte donorer. Vi trenger mer bevis for å fastslå sikkerheten ved å infisere donorlunger med smittsomme virus for transplantasjon.
På grunn av kompleksiteten ved å innhente flere organer, er det utfordrende å vurdere kvaliteten på donorlunger. Bruk av et in vitro-lungeperfusjonssystem for evaluering muliggjør en mer detaljert vurdering av donorlungefunksjonen og potensialet for å reparere den før bruk (figur 2). Siden donorlungen er svært utsatt for skade, gir in vitro-lungeperfusjonssystemet en plattform for administrering av spesifikke biologiske terapier for å reparere den skadede donorlungen (figur 2). To randomiserte studier har vist at in vitro-lungeperfusjon med normal kroppstemperatur av donorlunger som oppfyller konvensjonelle kriterier er trygt, og at transplantasjonsteamet kan forlenge konserveringstiden på denne måten. Det er rapportert at konservering av donorlunger ved høyere hypotermi (6 til 10 °C) i stedet for 0 til 4 °C på is forbedrer mitokondriehelsen, reduserer skade og forbedrer lungefunksjonen. For semi-selektive dagtransplantasjoner er det rapportert at lengre konservering over natten oppnår gode resultater etter transplantasjon. En stor ikke-inferior sikkerhetsstudie som sammenligner konservering ved 10 °C med standard kryokonservering pågår for tiden (registreringsnummer NCT05898776 på ClinicalTrials.gov). Folk fremmer i økende grad rettidig organgjenoppretting gjennom multiorgandonorsentre og forbedring av organfunksjonen gjennom organreparasjonssentre, slik at organer av bedre kvalitet kan brukes til transplantasjon. Virkningen av disse endringene i transplantasjonsøkosystemet vurderes fortsatt.
For å bevare kontrollerbare DCD-organer kan lokal perfusjon av normal kroppstemperatur in situ via ekstrakorporeal membranoksygenering (ECMO) brukes til å vurdere funksjonen til bukorganer og støtte direkte ervervelse og bevaring av thoraxorganer, inkludert lungene. Erfaring med lungetransplantasjon etter lokal perfusjon av normal kroppstemperatur i bryst og mage er begrenset, og resultatene er blandede. Det er bekymring for at denne prosedyren kan forårsake skade på avdøde donorer og bryte med de grunnleggende etiske prinsippene for organhøsting. Derfor er lokal perfusjon ved normal kroppstemperatur ennå ikke tillatt i mange land.

Kreft
Forekomsten av kreft i befolkningen etter lungetransplantasjon er høyere enn i den generelle befolkningen, og prognosen har en tendens til å være dårlig og står for 17 % av dødsfallene. Lungekreft og lymfoproliferativ sykdom etter transplantasjon (PTLD) er de vanligste årsakene til kreftrelatert død. Langvarig immunsuppresjon, effektene av tidligere røyking eller risikoen for underliggende lungesykdom fører alle til risikoen for å utvikle lungekreft i en enkelt lungemottakers egen lunge, men i sjeldne tilfeller kan donoroverført subklinisk lungekreft også forekomme i transplanterte lunger. Ikke-melanom hudkreft er den vanligste kreftformen blant transplantasjonsmottakere, så regelmessig overvåking av hudkreft er viktig. B-celle PTLD forårsaket av Epstein-Barr-virus er en viktig årsak til sykdom og død. Selv om PTLD kan forsvinne med minimal immunsuppresjon, er B-cellemålrettet behandling med rituximab, systemisk cellegift eller begge deler vanligvis nødvendig.
Overlevelse og langsiktige resultater
Overlevelse etter lungetransplantasjon er fortsatt begrenset sammenlignet med andre organtransplantasjoner, med en median på 6,7 år, og det har vært lite fremgang i pasientenes langsiktige utfall over tre tiår. Mange pasienter opplevde imidlertid betydelige forbedringer i livskvalitet, fysisk status og andre pasientrapporterte utfall. For å kunne gjennomføre en mer omfattende vurdering av de terapeutiske effektene av lungetransplantasjon, er det nødvendig å være mer oppmerksom på resultatene som rapporteres av disse pasientene. Et viktig udekket klinisk behov er å adressere mottakerens død som følge av fatale komplikasjoner av forsinket transplantatsvikt eller langvarig immunsuppresjon. For mottakere av lungetransplantasjon bør aktiv langtidsbehandling gis, noe som krever teamarbeid for å beskytte mottakerens generelle helse ved å overvåke og opprettholde transplantatfunksjonen på den ene siden, minimere de negative effektene av immunsuppresjon og støtte mottakerens fysiske og mentale helse på den andre siden (figur 1).
Fremtidig retning
Lungetransplantasjon er en behandling som har kommet langt på kort tid, men som ennå ikke har nådd sitt fulle potensial. Mangelen på egnede donorlunger er fortsatt en stor utfordring, og nye metoder for å vurdere og ta vare på donorer, behandle og reparere donorlunger, og forbedre donorbevaring er fortsatt under utvikling. Det er nødvendig å forbedre organallokeringspolitikken ved å forbedre matchingen mellom donorer og mottakere for å øke nettogevinsten ytterligere. Det er økende interesse for å diagnostisere avstøting eller infeksjon gjennom molekylær diagnostikk, spesielt med donoravledet fritt DNA, eller for å veilede minimering av immunsuppresjon. Nytten av denne diagnostikken som et supplement til nåværende kliniske metoder for transplantatovervåking gjenstår imidlertid å avgjøre.
Lungetransplantasjonsfeltet har utviklet seg gjennom dannelsen av konsortier (f.eks. ClinicalTrials.gov registreringsnummer NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org) som vil bidra til forebygging og behandling av primær transplantatdysfunksjon, CLAD-prognoser, tidlig diagnose og indre punkter (endotyping), refine syndrom. Raskere fremskritt har blitt gjort i studiet av primær transplantatdysfunksjon, antistoffmediert avstøting, ALAD- og CLAD-mekanismer. Minimering av bivirkninger og reduksjon av risikoen for ALAD og CLAD gjennom personlig immunsuppressiv behandling, samt å definere pasientsentrerte utfall og innlemme dem i utfallsmål, vil være nøkkelen til å forbedre den langsiktige suksessen til lungetransplantasjon.