nyheter

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) står for omtrent 80–85 % av det totale antallet lungekrefttilfeller, og kirurgisk reseksjon er den mest effektive metoden for radikal behandling av tidlig NSCLC. Med bare en 15 % reduksjon i tilbakefall og en 5 % forbedring i 5-års overlevelse etter perioperativ cellegiftbehandling, er det imidlertid et stort udekket klinisk behov.

Perioperativ immunterapi for NSCLC er et nytt forskningsfokus de siste årene, og resultatene fra en rekke randomiserte kontrollerte fase 3-studier har etablert den viktige posisjonen til perioperativ immunterapi.

Immunterapi for pasienter med operabel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) i tidlig stadium har gjort betydelige fremskritt de siste årene, og denne behandlingsstrategien forlenger ikke bare pasientenes overlevelse, men forbedrer også livskvaliteten, og gir et effektivt supplement til tradisjonell kirurgi.

Avhengig av når immunterapi administreres, finnes det tre hovedmønstre for immunterapi i behandlingen av operabel NSCLC i tidlig stadium:

1. Neoadjuvant immunterapi alene: Immunterapi utføres før kirurgi for å redusere størrelsen på svulsten og redusere risikoen for tilbakefall. CheckMate 816-studien [1] viste at immunterapi kombinert med kjemoterapi forbedret hendelsesfri overlevelse (EFS) betydelig i den neoadjuvante fasen sammenlignet med kjemoterapi alene. I tillegg kan neoadjuvant immunterapi også redusere tilbakefallsraten samtidig som den forbedrer den patologiske komplette responsraten (pCR) hos pasienter, og dermed redusere sannsynligheten for postoperativt tilbakefall.
2. Perioperativ immunterapi (neoadjuvant + adjuvant): I denne modusen administreres immunterapi før og etter operasjonen for å maksimere dens antitumoreffekt og ytterligere fjerne minimale gjenværende lesjoner etter operasjonen. Kjernemålet med denne behandlingsmodellen er å forbedre langsiktig overlevelse og helbredelsesrater for tumorpasienter ved å kombinere immunterapi i neoadjuvant (preoperativt) og adjuvant (postoperativt) stadium. Keykeynote 671 er en representant for denne modellen [2]. Som den eneste randomiserte kontrollerte studien (RCT) med positive EFS- og OS-endepunkter, evaluerte den effekten av palizumab kombinert med kjemoterapi hos perioperativt resektable stadium Ⅱ, ⅢA og ⅢB (N2) NSCLC-pasienter. Sammenlignet med kjemoterapi alene forlenget pembrolizumab kombinert med kjemoterapi median EFS med 2,5 år og reduserte risikoen for sykdomsprogresjon, tilbakefall eller død med 41 %; KEYNOTE-671 var også den første immunterapistudien som viste en total overlevelsesfordel (OS) ved resektabel NSCLC, med en 28 % reduksjon i risikoen for død (HR, 0,72), en milepæl innen neoadjuvant og adjuvant immunterapi for operabel NSCLC i tidlig stadium.

3. Adjuvant immunterapi alene: I denne modusen fikk ikke pasientene medikamentell behandling før operasjonen, og immunlegemidler ble brukt etter operasjonen for å forhindre tilbakefall av gjenværende svulster, noe som er egnet for pasienter med høy tilbakefallsrisiko. IMpower010-studien evaluerte effekten av postoperativ adjuvant attilizumab versus optimal støttende behandling hos pasienter med fullstendig resektert stadium IB til IIIA (AJCC 7. utgave) NSCLC [3]. Resultatene viste at tilleggsbehandling med attilizumab signifikant forlenget sykdomsfri overlevelse (DFS) hos PD-L1-positive pasienter i stadium ⅱ til ⅢA. I tillegg evaluerte KEYNOTE-091/PEARLS-studien effekten av pembrolizumab som tilleggsbehandling hos fullstendig resekterte pasienter med stadium IB til IIIA NSCLC [4]. Pabolizumab ble signifikant forlenget i den totale populasjonen (HR, 0,76), med en median DFS på 53,6 måneder i Pabolizumab-gruppen og 42 måneder i placebogruppen. I undergruppen av pasienter med PD-L1 tumorproporsjonsscore (TPS) ≥50 %, selv om DFS var forlenget i Pabolizumab-gruppen, var forskjellen mellom de to gruppene ikke statistisk signifikant på grunn av den relativt lille utvalgsstørrelsen, og lengre oppfølgingstid var nødvendig for å bekrefte.

Avhengig av om immunterapi kombineres med andre legemidler eller terapeutiske tiltak og kombinasjonsmodusen, kan programmet for neoadjuvant immunterapi og adjuvant immunterapi deles inn i følgende tre hovedmoduser:

1. Enkeltstående immunterapi: Denne typen terapi inkluderer studier som LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] og ANVIL [7], karakterisert ved bruk av enkeltstående immunterapilegemidler som (ny) adjuvant terapi.
2. Kombinasjon av immunterapi og cellegiftbehandling: Slike studier inkluderer KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] og IMpower030 [12]. Disse studiene så på effektene av å kombinere immunterapi og cellegiftbehandling i den perioperative perioden.
3. Kombinasjon av immunterapi med andre behandlingsmetoder: (1) Kombinasjon med andre immunlegemidler: For eksempel ble cytotoksisk T-lymfocyttassosiert antigen 4 (CTLA-4) kombinert i NEOSTAR-testen [13], lymfocyttaktiveringsgen 3 (LAG-3)-antistoff ble kombinert i NEO-Predict-Lung-testen [14], og T-celle-immunoglobulin og ITIM-strukturer ble kombinert i SKYSCRAPER 15-testen. Studier som TIGIT-antistoffkombinasjon [15] har forsterket antitumoreffekten gjennom kombinasjonen av immunlegemidler. (2) Kombinert med strålebehandling: for eksempel er duvaliumab kombinert med stereotaktisk strålebehandling (SBRT) utviklet for å forsterke den terapeutiske effekten av tidlig NSCLC [16]; (3) Kombinasjon med antiangiogene legemidler: For eksempel utforsket EAST ENERGY-studien [17] den synergistiske effekten av ramumab kombinert med immunterapi. Utforskningen av flere immunterapimetoder viser at anvendelsesmekanismen for immunterapi i den perioperative perioden fortsatt ikke er fullt ut forstått. Selv om immunterapi alene har vist positive resultater i perioperativ behandling, håper forskerne å forbedre effekten av immunterapi ytterligere ved å kombinere cellegift, strålebehandling, antiangiogen behandling og andre immunkontrollpunkthemmere som CTLA-4, LAG-3 og TIGIT.

Det er fortsatt ingen konklusjon om den optimale immunterapimetoden for operabel tidlig NSCLC, spesielt om perioperativ immunterapi er sammenlignet med neoadjuvant immunterapi alene, og om ytterligere adjuvant immunterapi kan gi betydelige tilleggseffekter. Det mangler fortsatt direkte sammenlignende resultater fra studier.
Forde et al. brukte utforskende tilbøyelighetsskårevektet analyse for å simulere effekten av randomiserte kontrollerte studier, og justerte baseline-demografien og sykdomskarakteristikkene blant ulike studiepopulasjoner for å redusere den forvirrende effekten av disse faktorene, noe som gjorde resultatene av CheckMate 816 [1] og CheckMate 77T [8] mer sammenlignbare. Median oppfølgingstid var henholdsvis 29,5 måneder (CheckMate 816) og 33,3 måneder (CheckMate 77T), noe som ga god oppfølgingstid for å observere EFS og andre viktige effektmål.
I den vektede analysen var HR for EFS 0,61 (95 % KI, 0,39 til 0,97), noe som tyder på en 39 % lavere risiko for tilbakefall eller død i den perioperative gruppen med kombinert nabuliumab-kjemoterapi (CheckMate 77T-modus) sammenlignet med gruppen med neoadjuvant kombinert nabuliumab-kjemoterapi (CheckMate 816). Gruppen med perioperativ nebuliuzumab pluss kjemoterapi viste en beskjeden fordel hos alle pasienter ved baseline-stadiet, og effekten var mer uttalt hos pasienter med mindre enn 1 % PD-L1-ekspresjon i tumor (49 % reduksjon i risiko for tilbakefall eller død). I tillegg viste gruppen med perioperativ kombinert nabuliumab-kjemoterapi en større fordel med EFS (35 % reduksjon i risiko for tilbakefall eller død) enn gruppen med neoadjuvant kombinert nabuliumab-kjemoterapi for pasienter som ikke oppnådde pCR. Disse resultatene tyder på at den perioperative immunterapimodellen er mer fordelaktig enn den neoadjuvante immunterapimodellen alene, spesielt hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon og tumorrester etter initial behandling.
Noen indirekte sammenligninger (som metaanalyser) har imidlertid ikke vist noen signifikant forskjell i overlevelse mellom neoadjuvant immunterapi og perioperativ immunterapi [18]. En metaanalyse basert på individuelle pasientdata fant at perioperativ immunterapi og neoadjuvant immunterapi hadde lignende resultater på EFS i både pCR- og ikke-PCR-undergrupper hos pasienter med operabel tidlig stadium NSCLC [19]. I tillegg er bidraget fra den adjuvante immunterapifasen, spesielt etter at pasientene oppnår pCR, fortsatt et kontroversielt poeng i klinikken.
Nylig diskuterte den amerikanske mat- og legemiddeltilsynets (FDA) rådgivende komité for onkologiske legemidler dette spørsmålet, og understreket at den spesifikke rollen til adjuvant immunterapi fortsatt er uklar [20]. Det ble diskutert at: (1) Det er vanskelig å skille mellom effektene av hvert behandlingstrinn: fordi det perioperative programmet består av to faser, neoadjuvant og adjuvant, er det vanskelig å bestemme det individuelle bidraget fra hver fase til den totale effekten, noe som gjør det vanskelig å avgjøre hvilken fase som er mest kritisk, eller om begge fasene må utføres samtidig; (2) Muligheten for overbehandling: hvis immunterapi er involvert i begge behandlingsfasene, kan det føre til at pasienter får overbehandling og øker risikoen for bivirkninger; (3) Økt behandlingsbyrde: Ytterligere behandling i den adjuvante behandlingsfasen kan føre til en høyere behandlingsbyrde for pasienter, spesielt hvis det er usikkerhet om dens bidrag til den totale effekten. Som svar på debatten ovenfor, for å trekke en klar konklusjon, er det behov for mer grundig utformede randomiserte kontrollerte studier for ytterligere verifisering i fremtiden.