nyheter

Legemiddelrespons med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), også kjent som legemiddelindusert overfølsomhetssyndrom, er en alvorlig T-cellemediert kutan bivirkning karakterisert av utslett, feber, affeksjon av indre organer og systemiske symptomer etter langvarig bruk av visse legemidler.
DRESS forekommer hos omtrent 1 av 1000 til 1 av 10 000 pasienter som får medisiner, avhengig av typen induserende legemiddel. De fleste DRESS-tilfellene var forårsaket av fem legemidler, i synkende rekkefølge etter forekomst: allopurinol, vankomycin, lamotrigin, karbamazepin og trimetopridin-sulfametoksazol. Selv om DRESS er relativt sjelden, står det for opptil 23 % av hudreaksjoner på legemidler hos innlagte pasienter. Prodromale symptomer på DRESS (legemiddelrespons med eosinofili og systemiske symptomer) inkluderer feber, generell uvelhet, sår hals, svelgevansker, kløe, svie i huden eller en kombinasjon av de ovennevnte. Etter dette stadiet utvikler pasienter ofte et meslinglignende utslett som starter på torso og ansikt og gradvis sprer seg, og til slutt dekker mer enn 50 % av huden på kroppen. Ansiktsødem er et av de karakteristiske trekkene ved DRESS og kan forverre eller føre til ny skrå øreflippefold, noe som bidrar til å skille DRESS fra ukomplisert meslinglignende legemiddelutslett.

Pasienter med DRESS kan presentere seg med en rekke lesjoner, inkludert urtikaria, eksem, lichenoide forandringer, eksfoliativ dermatitt, erytem, ​​målskiveformede lesjoner, purpura, blemmer, pustler eller en kombinasjon av disse. Flere hudlesjoner kan være tilstede hos samme pasient samtidig eller endre seg etter hvert som sykdommen utvikler seg. Hos pasienter med mørkere hud kan tidlig erytem være usynlig, så det må undersøkes nøye under gode lysforhold. Pustler er vanlige i ansikt, på halsen og brystområdet.

I en prospektiv, validert studie av European Registry of Serious Cutaneous Adverse Reactions (RegiSCAR) utviklet 56 % av DRESS-pasientene mild slimhinnebetennelse og erosjon, hvorav 15 % av pasientene hadde slimhinnebetennelse som involverte flere steder, oftest orofarynx. I RegiSCAR-studien hadde flertallet av DRESS-pasientene systemisk lymfeknuteforstørrelse, og hos noen pasienter oppstår lymfeknuteforstørrelsen til og med før hudsymptomer. Utslettet varer vanligvis i mer enn to uker og har en lengre rekonvalesensperiode, når overfladisk avskalling er hovedsymptomet. I tillegg, selv om det er ekstremt sjeldent, er det et lite antall pasienter med DRESS som kanskje ikke er ledsaget av utslett eller eosinofili.

Systemiske lesjoner av DRESS involverer vanligvis blod-, lever-, nyr-, lunge- og hjertesystemer, men nesten alle organsystemer (inkludert det endokrine, gastrointestinale, nevrologiske, okulære og revmatiske systemet) kan være involvert. I RegiSCAR-studien hadde 36 prosent av pasientene minst ett ekstrakutant organ involvert, og 56 prosent hadde to eller flere organer involvert. Atypisk lymfocytose er den vanligste og tidligste hematologiske abnormaliteten, mens eosinofili vanligvis forekommer i senere stadier av sykdommen og kan vedvare.
Etter huden er leveren det mest berørte solide organet. Forhøyede leverenzymnivåer kan oppstå før utslettet oppstår, vanligvis i mildere grad, men kan av og til nå opptil 10 ganger øvre normalgrense. Den vanligste typen leverskade er kolestase, etterfulgt av blandet kolestase og hepatocellulær skade. I sjeldne tilfeller kan akutt leversvikt være alvorlig nok til å kreve levertransplantasjon. I tilfeller av DRESS med leverdysfunksjon er den vanligste patogene legemiddelklassen antibiotika. En systematisk oversikt analyserte 71 pasienter (67 voksne og 4 barn) med DRES-relaterte nyrefølger. Selv om de fleste pasientene har samtidig leverskade, har 1 av 5 pasienter kun isolert nyrepåvirkning. Antibiotika var de vanligste legemidlene assosiert med nyreskade hos DRESS-pasienter, hvor vankomycin forårsaket 13 prosent av nyreskadene, etterfulgt av allopurinol og antikonvulsiva. Akutt nyreskade ble karakterisert av økt serumkreatininnivå eller redusert glomerulær filtrasjonshastighet, og noen tilfeller var ledsaget av proteinuri, oliguri, hematuri eller alle tre. I tillegg kan det bare være isolert hematuri eller proteinuri, eller til og med ingen urin. 30 % av de berørte pasientene (21/71) fikk nyreerstatningsterapi, og selv om mange pasienter gjenvant nyrefunksjonen, var det uklart om det var langsiktige følgetilstander. Lungeaffeksjon, karakterisert ved kortpustethet, tørrhoste eller begge deler, ble rapportert hos 32 % av DRESS-pasientene. De vanligste lungeavvikene ved bildeundersøkelse inkluderte interstitiell infiltrasjon, akutt respiratorisk distresssyndrom og pleuraeffusjon. Komplikasjoner inkluderer akutt interstitiell lungebetennelse, lymfocytisk interstitiell lungebetennelse og pleuritt. Siden pulmonal DRESS ofte feildiagnostiseres som lungebetennelse, krever diagnosen høy grad av årvåkenhet. Nesten alle tilfeller med lungeaffeksjon er ledsaget av annen solid organdysfunksjon. I en annen systematisk oversikt hadde opptil 21 % av DRESS-pasientene myokarditt. Myokarditt kan bli forsinket i måneder etter at andre symptomer på DRESS avtar, eller til og med vedvare. Typene spenner fra akutt eosinofil myokarditt (remisjon med kortvarig immunsuppressiv behandling) til akutt nekrotiserende eosinofil myokarditt (dødelighet på mer enn 50 % og median overlevelse på bare 3 til 4 dager). Pasienter med myokarditt presenterer ofte med dyspné, brystsmerter, takykardi og hypotensjon, ledsaget av forhøyede myokardenzymer, endringer i elektrokardiogram og ekkokardiografiske abnormiteter (som perikardiell effusjon, systolisk dysfunksjon, ventrikulær septumhypertrofi og biventrikulær svikt). Magnetisk resonansavbildning av hjertet kan avsløre endometrielle lesjoner, men en definitiv diagnose krever vanligvis en endometriebiopsi. Lunge- og myokardinvolvering er mindre vanlig ved DRESS, og minocyklin er et av de vanligste induserende stoffene.

Det europeiske RegiSCAR-skåringssystemet er validert og brukes mye for diagnostisering av DRESS (tabell 2). Skåringssystemet er basert på syv kjennetegn: kjernekroppstemperatur over 38,5 °C; forstørrede lymfeknuter på minst to steder; eosinofili; atypisk lymfocytose; utslett (som dekker mer enn 50 % av kroppsoverflaten, karakteristiske morfologiske manifestasjoner eller histologiske funn som er forenlige med legemiddelhypersensitivitet); involvering av ekstrakutane organer; og langvarig remisjon (mer enn 15 dager).
Poengsummen varierer fra −4 til 9, og diagnostisk sikkerhet kan deles inn i fire nivåer: en poengsum under 2 indikerer ingen sykdom, 2 til 3 indikerer sannsynlig sykdom, 4 til 5 indikerer svært sannsynlig sykdom, og mer enn 5 indikerer en diagnose av DRESS. RegiSCAR-poengsummen er spesielt nyttig for retrospektiv validering av mulige tilfeller fordi pasienter kanskje ikke har oppfylt alle diagnostiske kriterier tidlig i sykdommen eller ikke har mottatt en fullstendig vurdering knyttet til poengsummen.

DRESS må skilles fra andre alvorlige hudbivirkninger, inkludert SJS og relaterte lidelser, toksisk epidermal nekrolyse (TEN) og akutt generalisert eksfolierende impetigo (AGEP) (figur 1B). Inkubasjonsperioden for DRESS er vanligvis lengre enn for andre alvorlige hudbivirkninger. SJS og TEN utvikler seg raskt og forsvinner vanligvis av seg selv innen 3 til 4 uker, mens DRESS-symptomer har en tendens til å være mer vedvarende. Selv om slimhinneaffeksjon hos DRESS-pasienter kanskje må skilles fra SJS eller TEN, er lesjoner i munnslimhinnen ved DRESS vanligvis milde og mindre blødende. Markert hudødem karakteristisk for DRESS kan føre til katatoniske sekundære blemmer og erosjon, mens SJS og TEN er preget av fulllags epidermal eksfoliering med lateral spenning, ofte med positivt Nikolskys tegn. I motsetning til dette oppstår AGEP vanligvis timer til dager etter eksponering for legemidlet og forsvinner raskt innen 1 til 2 uker. Utslettet ved AGEP er buet og består av generaliserte pustler som ikke er begrenset til hårsekkene, noe som er noe forskjellig fra egenskapene til DRESS.
En prospektiv studie viste at 6,8 % av DRESS-pasientene hadde trekk ved både SJS, TEN eller AGEP, hvorav 2,5 % ble ansett å ha overlappende alvorlige hudreaksjoner. Bruken av RegiSCAR-valideringskriterier bidrar til å identifisere disse tilstandene nøyaktig.
I tillegg oppstår vanlige meslinglignende legemiddelutslett vanligvis innen 1 til 2 uker etter eksponering for legemidlet (re-eksponering er raskere), men i motsetning til DRESS er disse utslettene vanligvis ikke ledsaget av forhøyet transaminase, økt eosinofili eller forlenget restitusjonstid fra symptomer. DRESS må også skilles fra andre sykdomsområder, inkludert hemofagocytisk lymfohistiocytose, vaskulært immunoblastisk T-cellelymfom og akutt graft-versus-host-sykdom.

Ekspertkonsensus eller retningslinjer for DRESS-behandling er ikke utviklet. Eksisterende behandlingsanbefalinger er basert på observasjonsdata og ekspertvurderinger. Sammenlignende studier for å veilede behandlingen mangler også, så behandlingsmetodene er ikke ensartede.
Tydelig sykdomsfremkallende medikamentell behandling
Det første og viktigste trinnet i DRESS er å identifisere og seponere det mest sannsynlige utløsende legemidlet. Å utvikle detaljerte medisinkart for pasienter kan hjelpe med denne prosessen. Med legemiddelkartlegging kan klinikere systematisk dokumentere alle mulige sykdomsfremkallende legemidler og analysere den tidsmessige sammenhengen mellom legemiddeleksponering og utslett, eosinofili og organpåvirkning. Ved å bruke denne informasjonen kan leger screene ut legemidlet som mest sannsynlig vil utløse DRESS og slutte å bruke det legemidlet i tide. I tillegg kan klinikere også referere til algoritmer som brukes til å bestemme legemiddelårsak for andre alvorlige hudbivirkninger.

Medikasjon – glukokortikoider
Systemiske glukokortikoider er det primære middelet for å indusere remisjon av DRESS og behandle tilbakefall. Selv om den konvensjonelle startdosen er 0,5 til 1 mg/d/kg per dag (målt i prednisonekvivalent), mangler det kliniske studier som evaluerer effekten av kortikosteroider for DRESS, samt studier på ulike doseringer og behandlingsregimer. Dosen av glukokortikoider bør ikke reduseres vilkårlig før det observeres klare kliniske forbedringer, som reduksjon av utslett, eosinofil peni og gjenoppretting av organfunksjon. For å redusere risikoen for tilbakefall anbefales det å gradvis redusere dosen av glukokortikoider over 6 til 12 uker. Hvis standarddosen ikke virker, kan "sjokk"-glukokortikoidbehandling, 250 mg daglig (eller tilsvarende) i 3 dager, vurderes, etterfulgt av en gradvis reduksjon.
For pasienter med mild DRESS kan svært effektive topiske kortikosteroider være et effektivt behandlingsalternativ. For eksempel rapporterte Uhara et al. at 10 DRESS-pasienter ble friske uten systemiske glukokortikoider. Men fordi det ikke er klart hvilke pasienter som trygt kan unngå systemisk behandling, anbefales ikke utbredt bruk av topiske terapier som et alternativ.

Unngå glukokortikoidbehandling og målrettet terapi
For DRESS-pasienter, spesielt de med høy risiko for komplikasjoner (som infeksjoner) ved bruk av høye doser kortikosteroider, kan kortikosteroidunngåelsesbehandlinger vurderes. Selv om det har vært rapporter om at intravenøs immunglobulin (IVIG) kan være effektiv i noen tilfeller, har en åpen studie vist at behandlingen har høy risiko for bivirkninger, spesielt tromboembolisme, noe som fører til at mange pasienter til slutt bytter til systemisk glukokortikoidbehandling. Den potensielle effekten av IVIG kan være relatert til antistoffclearance-effekten, som bidrar til å hemme virusinfeksjon eller reaktivering av viruset. På grunn av de store dosene IVIG er det imidlertid mulig at det ikke er egnet for pasienter med hjertesvikt, nyresvikt eller leversvikt.
Andre behandlingsalternativer inkluderer mykofenolat, ciklosporin og cyklofosfamid. Ved å hemme T-celleaktivering blokkerer ciklosporin gentranskripsjon av cytokiner som interleukin-5, og reduserer dermed eosinofil rekruttering og medikamentspesifikk T-celleaktivering. En studie med fem pasienter behandlet med ciklosporin og 21 pasienter behandlet med systemiske glukokortikoider viste at bruk av ciklosporin var assosiert med lavere sykdomsprogresjon, forbedrede kliniske og laboratoriemålinger og kortere sykehusopphold. Ciklosporin anses imidlertid ikke for øyeblikket som førstelinjebehandling for DRESS. Azatioprin og mykofenolat brukes hovedsakelig til vedlikeholdsbehandling snarere enn induksjonsbehandling.
Monoklonale antistoffer har blitt brukt til å behandle DRESS. Disse inkluderer mepolizumab, ralizumab og benazumab som blokkerer interleukin-5 og dens reseptorakse, Janus kinasehemmere (som tofacitinib) og monoklonale anti-CD20-antistoffer (som rituximab). Blant disse terapiene anses anti-interleukin-5-legemidler å være den mest tilgjengelige, effektive og trygge induksjonsbehandlingen. Effektmekanismen kan være relatert til den tidlige økningen av interleukin-5-nivåer i DRESS, som vanligvis induseres av legemiddelspesifikke T-celler. Interleukin-5 er hovedregulatoren av eosinofiler og er ansvarlig for deres vekst, differensiering, rekruttering, aktivering og overlevelse. Anti-interleukin-5-legemidler brukes ofte til å behandle pasienter som fortsatt har eosinofili eller organdysfunksjon etter bruk av systemiske glukokortikoider.

Behandlingens varighet
Behandlingen av DRESS må være svært personlig tilpasset og dynamisk justert i henhold til sykdomsprogresjon og behandlingsrespons. Pasienter med DRESS trenger vanligvis sykehusinnleggelse, og omtrent en fjerdedel av disse tilfellene krever intensivbehandling. Under sykehusinnleggelse evalueres pasientens symptomer daglig, en omfattende fysisk undersøkelse utføres, og laboratorieindikatorer overvåkes regelmessig for å vurdere organpåvirkning og endringer i eosinofiler.
Etter utskrivelse er det fortsatt nødvendig med en ukentlig oppfølgingsevaluering for å overvåke endringer i tilstanden og justere behandlingsplanen i tide. Tilbakefall kan oppstå spontant under reduksjon av glukokortikoiddosen eller etter remisjon, og kan presentere seg som et enkelt symptom eller en lokal organlesjon, så pasientene må overvåkes langsiktig og omfattende.