nyheter

For kvinner i reproduktiv alder med epilepsi er sikkerheten til anfallsmedisiner avgjørende for dem og deres avkom, ettersom medisiner ofte er nødvendig under graviditet og amming for å redusere effektene av anfall. Hvorvidt fosterets organutvikling påvirkes av mors antiepileptiske legemiddelbehandling under graviditet er en bekymring. Tidligere studier har antydet at blant tradisjonelle anfallsmedisiner kan valproinsyre, fenobarbital og karbamazepin utgjøre teratogene risikoer. Blant de nye anfallsmedisinene anses lamotrigin for å være relativt trygt for fosteret, mens topiramat kan øke risikoen for leppe-ganespalte hos fosteret.

Flere nevroutviklingsstudier har vist en sammenheng mellom mors bruk av valproinsyre under graviditet og redusert kognitiv funksjon, autisme og ADHD hos avkommet. Imidlertid er bevis av høy kvalitet på forholdet mellom mors bruk av topiramat under graviditet og avkommets nevroutvikling fortsatt utilstrekkelig. Heldigvis gir en ny studie publisert forrige uke i New England Journal of Medicine (NEJM) oss enda mer bevis.

I den virkelige verden er det ikke mulig å gjennomføre storskala randomiserte kontrollerte studier hos gravide kvinner med epilepsi som trenger antiepileptiske legemidler for å undersøke legemidlenes sikkerhet. Som et resultat har graviditetsregistre, kohortstudier og kasus-kontrollstudier blitt de vanligste studiedesignene. Fra et metodisk synspunkt er denne studien en av de høykvalitetsstudiene som kan implementeres for tiden. Høydepunktene er som følger: den populasjonsbaserte store utvalgskohortstudiemetoden er tatt i bruk. Selv om designet er retrospektivt, kommer dataene fra to store nasjonale databaser fra de amerikanske Medicaid- og Medicare-systemene som har vært registrert tidligere, så datapåliteligheten er høy. Median oppfølgingstid var 2 år, som i utgangspunktet oppfylte tiden som kreves for autismediagnose, og nesten 10 % (mer enn 400 000 tilfeller totalt) ble fulgt i mer enn 8 år.

Studien inkluderte mer enn 4 millioner kvalifiserte gravide kvinner, hvorav 28 952 fikk diagnosen epilepsi. Kvinnene ble gruppert etter om de tok antiepileptika eller forskjellige antiepileptika etter 19 ukers svangerskap (stadiet der synapser fortsetter å dannes). Topiramat var i den eksponerte gruppen, valproinsyre var i den positive kontrollgruppen, og lamotrigin var i den negative kontrollgruppen. Den ueksponerte kontrollgruppen inkluderte alle gravide kvinner som ikke tok noen antiepileptiske medisiner fra 90 dager før siste menstruasjon til fødselstidspunktet (også inkludert inaktiv eller ubehandlet epilepsi).

Resultatene viste at den estimerte kumulative forekomsten av autisme ved 8-årsalderen var 1,89 % blant alle avkom som ikke ble eksponert for antiepileptika. Blant avkom født av epileptiske mødre var den kumulative forekomsten av autisme 4,21 % (95 % KI, 3,27–5,16) hos barn som ikke ble eksponert for antiepileptika. Den kumulative forekomsten av autisme hos avkom eksponert for topiramat, valproat eller lamotrigin var henholdsvis 6,15 % (95 % KI, 2,98–9,13), 10,51 % (95 % KI, 6,78–14,24) og 4,08 % (95 % KI, 2,75–5,41).

Sammenlignet med fostre som ikke ble eksponert for antiepileptiske legemidler, var autismerisiko justert for tilbøyelighetsskårer som følger: Den var 0,96 (95 % KI, 0,56–1,65) i gruppen som fikk topiramateksponering, 2,67 (95 % KI, 1,69–4,20) i gruppen som fikk valproinsyreeksponering, og 1,00 (95 % KI, 0,69–1,46) i gruppen som fikk lamotrigineksponering. I en undergruppeanalyse trakk forfatterne lignende konklusjoner basert på om pasientene fikk monoterapi, dosen av medikamentell behandling og om det var relatert medikamenteksponering tidlig i svangerskapet.

Resultatene viste at avkom av gravide kvinner med epilepsi hadde høyere risiko for autisme (4,21 prosent). Verken topiramat eller lamotrigin økte risikoen for autisme hos avkom av mødre som tok antiepileptiske legemidler under graviditeten. Men når valproinsyre ble tatt under graviditeten, var det en doseavhengig økt risiko for autisme hos avkommet. Selv om studien kun fokuserte på forekomsten av autisme hos avkom av gravide kvinner som tok antiepileptiske legemidler, og ikke dekket andre vanlige nevroutviklingsmessige utfall som kognitiv nedgang hos avkommet og ADHD, gjenspeiler den fortsatt den relativt svake nevrotoksisiteten til topiramat hos avkommet sammenlignet med valproat.

Topiramat anses generelt ikke som en gunstig erstatning for natriumvalproat under graviditet, fordi det kan øke risikoen for leppe-ganespalte og kort svangerskapsalder. I tillegg finnes det studier som tyder på at topiramat kan øke risikoen for nevroutviklingsforstyrrelser hos avkom. NEJM-studien viser imidlertid at hvis man bare vurderer effekten på avkommets nevroutvikling, er det nødvendig å øke risikoen for nevroutviklingsforstyrrelser hos avkom for gravide kvinner som trenger å bruke valproat mot epileptiske anfall. Topiramat kan brukes som et alternativt legemiddel. Det bør bemerkes at andelen asiatiske og andre stillehavsøybeboere i hele kohorten er svært lav, og utgjør bare 1 % av hele kohorten, og det kan være rasemessige forskjeller i bivirkningene av antiepileptiske legemidler, så hvorvidt resultatene av denne studien kan utvides direkte til asiatiske mennesker (inkludert kinesere) må bekreftes av flere forskningsresultater fra asiatiske mennesker i fremtiden.