nyheter

I dag har ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) blitt hovedårsaken til kronisk leversykdom i Kina og til og med i verden. Sykdomsspekteret inkluderer enkel hepatisk steatohepatitt, ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) og relatert skrumplever og leverkreft. NASH er karakterisert av overdreven fettansamling i hepatocytter og indusert celleskade og betennelse, med eller uten leverfibrose. Alvorlighetsgraden av leverfibrose hos NASH-pasienter er nært forbundet med dårlig leverprognose (skrumplever og dens komplikasjoner og hepatocellulært karsinom), kardiovaskulære hendelser, ekstrahepatiske maligniteter og død av alle årsaker. NASH kan påvirke pasientenes livskvalitet negativt; imidlertid er ingen legemidler eller terapier godkjent for å behandle NASH.

En fersk studie (ENLIVEN) publisert i New England Journal of Medicine (NEJM) viste at pegozafermin forbedret både leverfibrose og leverbetennelse hos biopsibekreftede ikke-cirrhotiske NASH-pasienter.

Den multisenter, randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte fase 2b-kliniske studien, utført av professor Rohit Loomba og hans kliniske team ved University of California, San Diego School of Medicine, inkluderte 222 pasienter med biopsibekreftet stadium F2-3 NASH mellom 28. september 2021 og 15. august 2022. De ble tilfeldig tildelt pegozafermin (subkutan injeksjon, 15 mg eller 30 mg én gang i uken, eller 44 mg én gang annenhver uke) eller placebo (én gang i uken eller én gang annenhver uke). Primære endepunkter inkluderte ≥ stadium 1 forbedring i fibrose og ingen progresjon av NASH. NASH ble helbredet uten fibrotisk progresjon. Studien gjennomførte også en sikkerhetsvurdering.

Etter 24 ukers behandling var andelen pasienter med ≥ stadium 1 forbedring i fibrose og ingen forverring av NASH, og andelen pasienter med regresjon av NASH og ingen forverring av fibrose, signifikant høyere i de tre Pegozafermin-dosegruppene enn i placebogruppen, med mer signifikante forskjeller hos pasienter behandlet med 44 mg én gang annenhver uke eller 30 mg én gang hver uke. Når det gjelder sikkerhet, var pegozafermin lik placebo. De vanligste bivirkningene forbundet med pegozaferminbehandling var kvalme, diaré og erytem på injeksjonsstedet. I denne fase 2b-studien tyder foreløpige resultater på at behandling med pegozafermin forbedrer leverfibrose.

Pegozafermin, som ble brukt i denne studien, er en langtidsvirkende glykolert analog av human fibroblastvekstfaktor 21 (FGF21). FGF21 er et endogent metabolsk hormon som skilles ut av leveren, og som spiller en rolle i reguleringen av lipid- og glukosemetabolismen. Tidligere studier har vist at FGF21 har terapeutiske effekter på NASH-pasienter ved å øke leverens insulinfølsomhet, stimulere fettsyreoksidasjon og hemme lipogenese. Den korte halveringstiden til naturlig FGF21 (ca. 2 timer) begrenser imidlertid bruken i klinisk behandling av NASH. Pegozafermin benytter glykosylert pegyleringsteknologi for å forlenge halveringstiden til naturlig FGF21 og optimalisere dens biologiske aktivitet.

I tillegg til de positive resultatene i denne kliniske fase 2b-studien, viste en annen nylig studie publisert i Nature Medicine (ENTRIGUE) at pegozafermin også signifikant reduserte triglyserider, ikke-HDL-kolesterol, apolipoprotein B og hepatisk steatose hos pasienter med alvorlig hypertriglyseridemi, noe som kan ha en positiv innvirkning på å redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser hos pasienter med NASH.

Disse studiene tyder på at pegozafermin, som et endogent metabolsk hormon, kan gi flere metabolske fordeler til pasienter med NASH, spesielt fordi NASH kan bli omdøpt til metabolsk assosiert fettleversykdom i fremtiden. Disse resultatene gjør det til et svært viktig potensielt legemiddel for behandling av NASH. Samtidig vil disse positive studieresultatene støtte pegozafermin i kliniske fase 3-studier.

Selv om både behandling med 44 mg annenhver uke eller 30 mg pegozafermin annenhver uke oppnådde det histologiske primære endepunktet for studien, var behandlingsvarigheten i denne studien bare 24 uker, og etterlevelsesraten i placebogruppen var bare 7 %, noe som var betydelig lavere enn resultatene fra tidligere kliniske studier som varte i 48 uker. Er forskjellene og sikkerheten den samme? Gitt heterogeniteten til NASH, er det behov for større, multisenter, internasjonale kliniske studier i fremtiden for å inkludere større pasientpopulasjoner og forlenge behandlingsvarigheten for bedre å evaluere legemidlets effekt og sikkerhet.